Cleavage of CXCR1 on neutrophils disables bacterial killing in cystic fibrosis lung disease

Nature Medicine. 2007. 13, 1423-1430

Speaker: 李明翰                           Time: 14:10~15:00, Feb. 27, 2008

Commentator: 謝奇璋 醫師                           Place: Room 601

中文摘要:

　　當宿主抵抗外來病原菌入侵時，嗜中性球在清除細菌上扮演著重要的角色。在細胞激素IL-8的刺激下，可以活化嗜中性球並且執行其毒殺細菌之功能。然而嗜中性球主要透過細胞表面上CXCR1與CXCR2此兩接受器來接收IL-8所傳遞的訊息。臨床研究指出，慢性肺部疾病如cystic fibrosis (CF) 與 chronic obstructive pulmonary disease (COPD)的病人呼吸道中有大量嗜中性球的浸潤與IL-8的產生，然而這些病人的呼吸道卻常伴隨 Pseudomonas aeruginosa 的感染。所以此篇研究將針對這些病人呼吸道的嗜中性球進行研究，試圖找出可能的致病機轉。研究結果指出IL­-8主要透過嗜中性球上的CXCR1接受器來增加細菌清除的能力而不是CXCR2。分析病人嗜中性球細胞表面CXCR1的表現量與細菌毒殺能力，也發現病人的嗜中性球CXCR1表現量與細菌毒殺能力皆下降且兩者呈現正相關。進一步的研究中發現病人呼吸道含有高量的蛋白酶，並且會切割細胞表面上的CXCR1，透過切割作用游離出的CXCR1片段藉由Toll-like receptor 2刺激呼吸道上皮細胞IL-8的產生。最後作者也透過給予CF病人蛋白酶抑制劑 a1-antitrypsin，病人在治療後確實可以恢復嗜中性球CXCR1的表現及細菌毒殺能力。此篇研究顯示這些病人的嗜中性球表面失去CXCR1的表現而降低細菌清除的能力，導致這些病人呼吸道常併發細菌感染。

P. aeruginosa 誘發嗜中性球的死亡，細胞破裂後釋放出高量蛋白酶 (proteases)，蛋白酶切割嗜中性球表面CXCR1而減低嗜中性球細菌毒殺能力，游離出來的CXCR1 片段會透過TLR-2活化呼吸道上皮細胞而產生更多的IL-8，啟動更多發炎反應與趨化大量嗜中性球浸潤，不斷放大這樣一個發炎反應的惡性循環，但細菌卻持續在呼吸道中感染。

參考資料：

1.   Jones, S.A., Wolf, M., Qin, S., Mackay, C.R. & Baggiolini, M. Different functions for the interleukin 8 receptors (IL-8R) of human neutrophil leukocytes: NADPH oxidase and phospholipase D are activated through IL-8R1 but not IL-8R2. Proc Natl Acad Sci U S A 93, 6682-6686 (1996).

2.   Stockley, R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. Chest 121, 151S-155S (2002).