Suppression of immunoglobulin E-mediated allergic responses by regulator of G protein signaling 13

Nature Immunology 9: 73-80 (2008)

Speaker：黃千晏

Commentator：王志堯 醫師

中文摘要：

IgE所引起的第一型過敏反應，主要是由於肥大細胞脫顆粒，釋放出許多mediators所導致。肥大細胞脫顆粒的訊息傳遞除了透過FcεRI(IgE的receptor)主導的principal、complementary這兩條路徑外，其實還有其他的receptors會接受不同的刺激導致肥大細胞脫顆粒及釋放細胞激素及chemokines (1). 當肥大細胞第一次脫顆粒釋放出許多mediators包括adenosine、S1P (sphingosine-1-phosphate)以及MIP-1α，這些會去和肥大細胞上的GPCRs (G protein-coupled receptors)結合，使得PI3K (Phosphatidylinositol-3-OH kinase)不斷被活化，加強肥大細胞的脫顆粒作用，並釋放出更多細胞激素或chemokines，使得過敏的情形更為嚴重。GPCRs在許多生理功能上扮演重要角色，包括視覺跟嗅覺的訊息傳遞，而RGS family (regulator of G protein signaling)負責調控G protein的活性，會影響很多GPCRs參與的訊息活動(2)，但過去一直沒有文獻指出RGS family跟GPCRs參與的過敏反應有相關性，直到2005年有篇paper指出Lyn deficiency的老鼠會加強過敏的反應，這是因為許多跟細胞激素產生的基因表現量增強了，也包括了有些功能不知道的基因，R4 RGS subfamily proteins就在其中，根據這篇paper，作者便想去探討R4 proteins在第一型過敏反應中所扮演的角色。

作者首先發現IgE-Ag可以提高RGS13的表現，RGS13會造成老鼠的過敏情形減輕許多，這是因為肥大細胞的脫顆粒變少了所致，而且RGS13並不是透過GAP (GTPase-accelerating protein)活性來抑制肥大細胞的脫顆粒。他們也發現RGS13並不是參與在GPCRs所引起的反應，他們想知道有哪些蛋白跟RGS13有互動，於是他們用一系列的免疫沉澱實驗來證明RGS13是直接和PI3K的p85α結合，抑制PI3K的活性，然後影響到下游分子的磷酸化或活化。作者進一步去探討這其中的分子機制，發現RGS13只靠著N端51個胺基酸序列來跟PI3K的p85α結合，且去抑制它跟包含Gab2及Grb2的訊息複合物結合，進而限制下游的訊息傳遞，使得肥大細胞無法脫顆粒 (圖一、圖二)。作者證明了RGS13是肥大細胞活化的負向調控者，這對於將來研究抗過敏藥物又多了一個新的方向，也讓更多科學家注意到RGS family，是否還有其他RGS proteins也有類似的功能或是RGS13如何被調控還有待更深入的研究。

圖一

圖二

參考資料：

1. Gilfillan A.M. and Tkaczyk C. Integrated signaling pathways for mast-cell activation. Nat. Rev. Immunol. 6, 218-230 (2006)

2. Willars G. B. Mammalian RGS proteins: multifunctional regulators of cellular signalling. Semin. Cell Dev. Biol. 17, 363-376 (2006)