藉由細胞素訊息抑制者-3來調控肝臟再生以及肝癌癌發生

論文：Riehle, K. J., et al. 2008. Regulation of liver regeneration and hepatocarcinogenesis by suppressor of cytokine signaling 3. J. Exp. Med. 205, 91-103.

報告者：王壹                時間：14:10~15:00, Feb. 20, 2008

講評老師：劉校生教授               地點：Room 601  

摘要：

        從過去的研究當中已經知道：在發炎反應當中，介白素-6 (IL-6) 會造成肝臟中細胞素訊息抑制者-3 (SOCS3) 的表現，而SOCS3會負向調控IL-6的訊號，若是破壞掉SOCS3的表現，會增加肝臟受損的程度。在肝臟部分切除之後，IL-6的表現量也會增加，同樣也會誘導SOCS3的表現。然而，SOCS3在肝臟再生中所扮演的角色，目前仍不清楚。因為SOCS3基因剔除小鼠無法存活，因此在本篇文章中：作者利用SOCS3肝臟細胞專一基因剔除小鼠 (SOCS3 hepatocyte-specific knockout mice) 來探討SOCS3在肝臟再生中所扮演的角色。作者發現：在部分肝臟切除之後，缺乏SOCS3會加速肝臟細胞分裂的能力，同時一些和細胞分裂相關的分子如cyclin A和p107的表現量也會增加，表示缺乏SOCS3會加速肝臟再生的能力。過去的研究已經知道：IL-6會透過JAK-STAT3來增加SOCS3的表現，同時活化細胞外訊息調控激酶1/2 (ERK 1/2)，而SOCS3會抑制IL-6的訊號傳遞。作者也發現：缺乏SOCS3並不會影響部分肝臟切除之後造成的IL-6增加，但卻會造成STAT3以及ERK1/2的磷酸化有延長的趨勢，而透過IL-6所活化的基因，其表現量也會有增加的情況。表示：缺乏SOCS3會延長STAT3和ERK1/2的磷酸化，並可能因此提高下游基因的表現量。過去的研究證實：部分肝臟切除之後，肌膚表皮生長因子 (EGF) 會參與在肝臟再生的過程當中，而EGF同樣會引起STAT3以及EKR1/2的活化。作者分離肝臟細胞並用EGF做處理之後發現：缺乏SOCS3會增加EGF所引起的細胞分裂並延長STAT3和ERK1/2的磷酸化。作者利用JAK inhibitor (AG490) 和MEK inhibitor (U0126) 來抑制STAT3和ERK1/2的活化；作者發現：在缺乏SOCS3的肝臟細胞當中，AG490可以抑制IL-6引起的STAT3磷酸化，U0126可以抑制EGF引起的ERK1/2磷酸化，而兩者皆可降低EGF所造成的細胞分裂。由上述結果可知：EGF會透過STAT3和ERK1/2造成SOCS3缺乏之肝臟細胞的細胞分裂，而SOCS3可以透過STAT3和ERK1/2來調節肝臟細胞的細胞分裂。而在缺乏SOCS3的肝臟細胞當中，IL-6所引起的STAT3，ERK1/2以及S6的磷酸化都有增加的情況。因此，無論是在活體或是細胞培養的系統當中，缺乏SOCS3都會造成STAT3和ERK1/2磷酸化的增加。作者利用cDNA microarray發現：在部分肝臟切除之後，缺乏SOCS3的老鼠肝臟中會有某些訊息傳遞路徑被往上調控，而這些訊息傳遞路徑已知和肝臟再生以及肝癌發生有很大的關係。因此，作者利用N-nitrosodiethylamine (DEN) 來誘發老鼠發生肝癌，並發現：相較於對照組老鼠，肝臟中缺乏SOCS3的老鼠發生肝癌的時間會較早發生的比率也較高。過去發現：缺乏SOCS3會增加肝臟細胞抗凋亡的能力，但在本篇中作者發現：在DEN的處理之下，肝臟中caspase-3的活性並不會因為SOCS3的存在與否而改變，但是老鼠血清中IL-6會因缺乏SOCS3而有短暫的上升，而肝臟中STAT3的磷酸化也會因缺乏SOCS3而有延長的現象。故作者認為：SOCS3主要透過IL-6所調控的反應來抑制DEN所引起的肝癌癌化現象。在本篇中，作者認為SOCS3可以透過STAT3和ERK1/2來調節肝臟細胞的細胞分裂，但作者沒有證明重新表現SOCS3是否可以抑制細胞過度分裂的情況，此外；作者觀察到老鼠發生肝癌的時間點是在第九個月，可是caspase-3活性的檢測，IL-6的增加還有STAT3磷酸化的測量都是在48個小時之內，因此能否用兩天內的現象去解釋兩百多天後的現象，個人是抱持很大的疑惑。然而，SOCS3肝臟細胞專一基因剔除小鼠確實是一個很有用的工具，值得我們去研發類似的動物系統來研究更多與臨床相關的疾病議題。

參考資料：

1.          Fausto, N., et al. 2006. Liver regeneration. Hepatology. 43, S45-S53.

2.          Campbell, J. S., et al. 2001. Expression of suppressors of cytokine signaling during liver regeneration. J. Clin. Invest. 107, 1285-1292.

3.          Talamin, H., et al. 1999. The mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase cascade activation is a key signaling pathway involved in the regulation of G1 phase progression in proliferating hepatocyte. Mol. Cell. Biol. 19, 6003-6011.