IL-6 programs TH-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways

Speaker: 鄭元鈞                              Time:  September 26, 2007

Commentator: 黎煥耀 教授                    Place:  Room 601

Abstract

近年來發現，Th cells 除了Th1 cells and Th2 cells 兩種subtype之外，還有另一種分泌 IL-17 的 subtype Th cells ------ Th17 cells。 研究發現，IL-17可刺激chemokine與anti-microbial peptides產生，誘發發炎反應並引導neutrophil聚集至發炎區域。 除此之外，在許多自體免疫疾病，例如，類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、克隆氏病 (Crohn’s disease)、氣喘 (asthma) …… 的實驗動物模式與臨床研究都已經證明與Th17 cells有關。 然而關於Th17 cells的分化與發育機制卻仍不清楚，之前研究發現，在Th17 cells 分化過程需要 IL-6, IL-21, IL-23 與 TGF-β 參與其中，此外STAT3與受IL-6所誘發的 orphan nuclear receptor (RORγt) 也是分化過程所必須的。 然而，這些分子之間交互影響的定位與順序仍然未知。 因此找出這些分子間作用的關連性有助於Th17的相關研究。 作者經由microarray篩選發現受IL-6誘導發育的CD4⁺ T cells 會表現 IL-21及 IL-23R，而IL-21之前被認為是調控Th1 cells分化的激素。 分泌出的IL-21可藉由自泌的方式刺激CD4⁺ T cells產生更多IL-21。 大量的IL-21 與Stat3、Rorcγt 增強 IL-23R 在 CD4⁺ T cells的表現。 而由 antigen presenting cells (APC) 所分泌的IL-23 與 CD4⁺ T cells 的 IL-23R 結合誘發訊息傳遞，並在 TGF-β 調控下促使IL-17 gene表現與Th17 cell 分化。 本實驗中，作者架構了一可能的模型以解釋由 naïve CD4⁺ T cells 分化為 Th17 cells 初期過程中參與的激素或蛋白質的定位與作用機制，並且發現了 IL-21這個被認為與Th1 cells 有關的激素在 Th17 cells分化過程中具有扮演重要角色。 但是能仍然不能清楚釐清 TGF-β這個在 Th17 cells 初期分化過程中相當重要的激素所負責的調控機制。 作者只能猜測局部發炎和全身性發炎使TGF-β的濃度不同可能影響 Th1與Th17 cells 的分化

，但並未有足夠的證據證明。 另外在 Th17 cells 分化後的細胞發育及增生機制與相關蛋白質也仍需進一步的定位探討。

Reference

1. Wilson NJ, Boniface K, ..., Bowman EP, de Waal Malefyt R  Development, cytokine profile and function of human interleukin 17–producing helper T cells.  Nat Immunol 2007 Sep 8(9):950-7

(1)             2. Li MO, Wan YY, Flavell  T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1- and Th17-cell differentiation. RA Immunity 2007 May 26(5):579-91

(2)             3. Brent S. McKenzie, Robert A. Kastelein and Daniel J. Cua Understanding the IL-23–IL-17 immune pathway TRENDS in Immunology Vol.27 January 2006