The Atg5-Atg12 conjugate associates with innate antiviral immune responses

Nao Jounai et al., PNAS, 2007, 104:14050-14055

Speaker: Yen-Chun Lin                        Date: 2007/9/19, 13:10~14:00

Commentator: Dr. Pin Ling                     Place: Room 601

中文摘要：

　　自噬反應(Autophagy)是一個細胞自我保護、維持細胞內平衡的一個機制，它可以使細胞在養分不足的壓力之下，針對胞器或是細胞內物質進行包裹，並使之和溶小體(lysosome)的結合，消化之後釋放出胺基酸和脂肪酸供細胞再生利用¹。近年來的研究發現，自噬反應這種包裹的動作，也會在病原菌感染時啟動。過去的研究證實，自噬反應的啟動有助於細菌的清除，而有些細菌也產生機制逃脫自噬反應的消滅，然而，不同於細菌和自噬反應之間較為清楚的研究，自噬反應對病毒是清除抑或是協助生長，目前仍然說法不一² [Figure 1]。除此之外，對於自噬反應及免疫反應之間的關連目前仍有許多的未知。

    Nao Jounai等人在本篇文章中則是對於VSV病毒感染、自噬反應形成以及免疫反應做一個連結。他發現VSV的感染會引起自噬反應，而Atg5-Atg12結合體也會同時增加，這樣的形成影響了原本RIG-I與IPS-1所該進行的訊息傳遞，使得原本在細胞受到病毒感染時所該產生的type I IFN受到抑制。作者進一步的研究發現，type I IFN受到抑制的原因，是因為Atg5-Atg12結合體會與RIG-I上的CARD domain以及IPS-1上的CARD domain結合，影響RIG-I原本所該引起的type I IFN的產生[Figure 2]。

    關於自噬反應、病毒感染、以及免疫反應相關連的研究，目前仍十分不多見，另外一篇對於這三者做一連結的為Heung Kyu Lee等人發表在Sceince的一篇文章，同樣也是針對VSV的感染進行研究，他們發現自噬反應除了在VSV感染時會啟動外，也會協助將VSV的病毒碎片運送給Toll–like receptor 7(TLR 7)，進而在plasmacytoid dendritc cell (pDC)中引起type I IFN的產生³ [Figure 3]。這兩篇文章同樣對於VSV與自噬反應進行研究，但在不同細胞下所做出的結果卻不盡相同，pDC是一個免疫細胞，除了有RIG-I作為偵測病毒感染的工具以外，還有TLRs可以協助更完善的偵測並啟動免疫反應，而本篇文章所用的老鼠胎盤纖維母細胞並不是免疫細胞，偵測VSV感染的路徑並不包括TLRs，也因此Heung Kyu Lee等人可以在pDC上看到type I IFN被引起產生，但Nao Jounai等人則在老鼠胎盤纖維母細胞上觀察到VSV感染會抑制type I IFN的產生。

    然而，此篇研究仍有許多未回答的問題，包括VSV是如何引起自噬反應？而Atg5-Atg12結合體是否在正常情況下就會影響RIG-I與IPS-1的結合？還是因為VSV有特別的機制去影響Atg5-Atg12結合體，並促使其影響RIG-I與IPS-1所引起的innate immune response？另外，這現象是只限於VSV，亦或是其他RNA病毒也有這種能力？這些都是作者在本篇文章中尚未回答的問題。

參考文獻:

1.      Shintani T at el., Autophagy in health and disease: A double-edged sword. Science. 2004, 306:990-995

2.      Gutierrez MG. at el., Autophagy defends cells against invading group A Streptococcus. Science. 2004 306:1037-1040

3.  Heung Kyu Lee at el., Autophagy-dependent viral recognition by plasmacytoid dendritic Cells. Science. 2007 315:1398-1401

Figure 1

Figure 2

Figure 3

                          Heung Kyu Lee at el., Science. 2007 315:1398-1401