登革熱病毒非結構蛋白1可以藉由Toll-like receptor 4活化細胞並且破壞血管單層內皮細胞的完整性

Naphak Modhiran, Daniel Watterson, David A. Muller, Adele K. Panetta, David P. Sester, Lidong Liu, David A. Hume, Katryn J. Stacey, Paul R. Young

Sci Transl Med. 2015 Sep 9;7(304)

Speaker: 洪嘉依                                                   Time: 13:10~14:00, March 9, 2016

Commentator: 葉才明 老師                                Place: Room 601

摘要：

登革病毒感染在熱帶以及亞熱帶地區是一項重要的議題。登革病毒有四種血清型，被此四種血清型的其中一種感染皆會造成廣泛的疾病，從沒有症狀、典型的登革熱(發燒)到嚴重的登革出血熱或者登革休克症候群皆有發生，而嚴重的登革休克症候群的症狀就是血管滲漏以及休克。此外與較輕微的症狀比較後發現，嚴重的登革出血熱或者登革休克症候群的血液內有較多的proinflammatory cytokines和chemokines，這被視為是種cytokine storm的現象，並且被認為對血管完整性的破壞有關連，被活化的T cells和monocytes已經被提出在此現象中扮演重要角色(1)。另一方面，登革熱病毒的非結構蛋白1是一個具有多種功能的糖蛋白，可以被釋放出來為一六具體水溶性的形式，血液中具有高濃度的被分泌出來的非結構蛋白1和疾病的嚴重度具有關連性，儘管這箇中道理仍然還是不知道的(2)。所以在這篇研究中，作者就去探討登革熱非結構蛋白1是否直接地去刺激先天性免疫反應。他們發現了被純化出來的登革熱非結構蛋白1(不含LPS)以及LPS都會很強烈的去誘導周邊血液單核球細胞的interleukin-6 (IL-6)分泌，這件事意味著登革熱非結構蛋白1以pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)的形式存在，另外，登革熱非結構蛋白1會去誘導產生具劑量依據(dose-dependent increase)的TNF-a和IL-6的mRNA (在老鼠骨髓分離出的巨噬細胞中)。此外，他們發現登革熱非結構蛋白1是經由Toll-like receptor 4的辨識而去誘導proinflammatory cytokines的產生(在老鼠骨髓分離出的巨噬細胞中以及人類的周邊血液單核球細胞)。最後，他們分析暴露於登革熱非結構蛋白1或LPS中的人類微血管單層內皮細胞的情況，發現了此現象除了會去調控monocytes或macrophages對cytokine的釋放外，也發現了內皮細胞上的TLR4會去辨識登革熱非結構蛋白1，引起一系列下游反應而造成血管滲漏，此外，他們也用TLR4 antagonist來檢視血管滲漏現象(在DENV感染下老鼠的模式中)。總結以上發現，發明登革熱非結構蛋白1所調控的TLR4的抑制劑可能會是一個新的用於干擾DENV的策略。

References:

1.         A. L. Rothman. (2011) Immunity to dengue virus: A tale of original antigenic sin and tropical cytokine storms. Nat. Rev. Immunol. 11: 532–543.

2.         P. Avirutnan. et al. (2006) Vascular leakage in severe dengue virus infections: A potential role for the nonstructural viral protein NS1 and complement. J. Infect. Dis. 193: 1078–1088.