A vacuolar iron-transporter homologue acts as a detoxifier in Plasmodium

Ksenija Slavic, Sanjeev Krishna, Aparajita Lahree, Guillaume Bouyer, Kirsten K. Hanson, Iset Vera, Jon K. Pittman, Henry M. Staines & Maria M. Mota

Nat. Commun. 7:10403 (2016) doi: 10.1038.

Speaker: Ming-Yang Wu (吳明陽)                                       Time: 14:00~15:00, Mar 16, 2016

Commentator: Dr. Wei-Chen Lin (林威辰 老師)                Place: Room 601

Abstract:

瘧疾是由瘧原蟲這類的寄生蟲透過蚊子叮咬方式傳染的疾病，世界衛生組織估計每年瘧疾約造成六十萬人死亡，雖然目前青蒿素的混合療法已能成功治癒瘧疾多年。瘧疾包含三個階段的生命週期，分別是孢子生殖期、紅血球外期、紅血球內期等。近年來，干擾蟲體內鐵的平衡成為一個針對瘧原蟲治療的策略。鐵牽涉到一些重要的細胞內反應，像是ATP和DNA的合成[1]。 但是蟲體內的鐵濃度過高時，就會對蟲體產生很大的毒性，像是造成超氧化物的過量產生，並使得細胞死亡[2]。因此，所有生物都需要一些策略去獲得日常必須的鐵，也需要解除過多的鐵造成的細胞毒性。在酵母菌細胞和植物細胞中，會藉由 vacuolar iron-transporter (VIT)這個家族的通道蛋白，將過多的鐵送到空泡胞器中，來排除過多的鐵。 在細胞內有一小群不穩定的鐵，稱為 labile iron pool (LIP)，處在不穩定狀態下的鐵，細胞能用這些鐵來執行生化代謝反應。在這個研究中，作者發現惡性瘧原蟲也帶有VIT相似的通道蛋白(PfVIT)。首先，他們使用CCC1基因剔除的酵母菌，剔除基因後無法輸送鐵進入空泡中，回補5’端切掉一部分序列的PfVIT(sPfVIT)到輸送鐵能力有缺陷的酵母菌，能讓酵母菌恢復原本輸送鐵的能力。作者接下來使用GFP和myc跟VIT基因接起來，產生PbVIT-GFP 和 PbVIT-myc等帶有標記的蛋白，這些蛋白被表現在寄生蟲的內質網。為了確定VIT同樣在瘧原蟲扮演解毒者的角色。作者製造出VIT基因缺陷的瘧原蟲，而有缺陷的寄生蟲在紅血球外期和紅血球內期寄生在小鼠體內的蟲數有明顯的減少。另外，有缺陷的蟲子使得細胞質中LIP的量也有明顯增加，過多LIP造成蟲體數量減少，而使用鐵的螯合劑去除掉過多的鐵的話，可以幫助蟲回復原本生長的速度和數量。總結，瘧原蟲的VIT基因同樣在解除鐵的毒性上，扮演很重要的角色，也提供新的方向在未來改善瘧原蟲的治療問題。

Reference:

1. Lytton, S. D., Mester, B., Libman, J., Shanzer, A. & Cabantchik, Z. I. Mode of action of iron (III) chelators as antimalarials: II. Evidence for differential effects on parasite iron-dependent nucleic acid synthesis. Blood 84, 910–915 (1994).

2. Dixon, S. J. & Stockwell, B. R. The role of iron and reactive oxygen species in cell death.Nat. Chem. Biol. 10, 9–17 (2014).