I型干擾素誘導之巨噬細胞的表觀基因體調控可抑制急性呼吸道病毒感染時的先天性和適應性免疫反應

論文：Kroetz DN, et al. 2015. Type I interferon induced epigenetic regulation of macrophages suppresses innate and adaptive immunity in acute respiratory viral infection. PLoS Pathog. 11(12):e1005338.

報告者：廖芳緯        時間：15:10-16:00, Mar. 23, 2016

講評老師：余佳益老師        地點：Room 601

摘要：

肺泡巨噬細胞(Mφ)作為A型流感病毒(IAV)感染後的第一道防線保護宿主。過去的研究顯示，表基因體(epigenetic)在組蛋白質修飾的調控中對於巨噬細胞的型態與功能扮演著重要的角色。值得注意的是，一個在組蛋白質H3上第9個賴氨酸(K9)的三甲基轉移酶Setdb2會在IAV感染或是type I interferon (IFN-I)處理後大量表現，但是Setdb2在IAV初期感染時，對先天性與適應性免疫系統的調節中扮演什麼角色還是未知的。本篇研究發現在IFN-I處理或是IAV infection的老鼠與人類肺泡巨噬細胞中，Setdb2表現量會上升。並且，JAK-STAT pathway以及interferon regulatory factor 7 (IRF7) 對於Setdb2的表現量上升是重要的。作者利用Setdb2^LacZ 的報導基因小鼠發現，IFN-I 誘導的Setdb2表現上升，在IAV infection後，出現在體外的Mφ，以及體內肺的myeloid cells中。隨後，作者利用Setdb2於myeloid cells缺陷的Setdb2^ff Lyz2^cre+小鼠，發現Setdb2的缺陷可以增加小鼠最IAV感染後的存活率，同時小鼠體內的病毒含量是受到壓制的。另一方面，在呼吸道的組織切片中也發現Setdb2的缺陷會降低呼吸道的阻礙，以及增加淋巴細胞聚集於血管附近。從Setdb2^ff Lyz2^cre+小鼠收集BM-Mφ並以IFN-I 刺激後，發現抗病毒基因(包括Isg15與Mx1)、chemokines (包括CCL2)以及cytokines (包括IL-6與IL-12p40) 表現量上升，並且在這些基因表現量上升的同時，其基因上抑制型的甲基化數目也下降了，並且增加轉錄因子聚集於這些上調基因的啟動子上。除此之外， CD4⁺ T cells與Setdb2^-/- BM-Mφ的共培養實驗中，T_H1 cytokines的提升暗示著Setdb2在Mφ的表現影響著T cell的活化。結合過去研究中發現Setdb2的表現會抑制宿主對抗細菌的二次感染，對於IAV初期感染以及後續引發的肺炎或是細菌二次感染的病症，Setdb2可能可以做為未來一個新的治療應用。

參考資料：

1.         Schliehe C, Flynn EK, Vilagos B, Richson U, Swaminathan S, et al. 2014. The methyltransferase Setdb2 mediates virus-induced susceptibility to bacterial superinfection. Nat Immunol. 16(1):67-74.