逢希伯-林道蛋白可以藉由蛋白酶體降解作用負向調控粒線體抗病毒訊號蛋白的訊息傳遞

pVHL Negatively Regulates Antiviral Signaling by Targeting MAVS for Proteasomal Degradation

Du J, Zhang D, Zhang W, Ouyang G, Wang J, Liu X, Li S, Ji W, Liu W, Xiao W.

The Journal of Immunology (2015) 195:1782-1790.

Speaker: Wei-Sheng Chen (陳維昇)      Time: 14:10~15:00, March. 30, 2016

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 老師)  Place: Room 601

中文摘要:

逢希伯-林道症候群 (von Hippel–Lindau disease) 是一種罕見的家族性疾病的體染色體顯性遺傳疾病，其病因為腫瘤抑制基因 (VHL) 出現異常所致 (1)。 當此基因發生突變或缺失時，將無法有效地調節細胞的存活或分裂，進而形成腫瘤和囊腫。 VHL基因轉錄出的蛋白 (pVHL) 為一個三元複合物，其具有泛蛋白連接酶 (ubiquitin ligase) 的活性，在缺氧的況下，可標定脯氨酸羥基化之缺氧誘發因子 [proline hydroxylated hypoxia-induced factor (HIF)-1/2a] 來促使發生蛋白酶體降解 (2)，幫助個體對應缺氧的環境。 但在非缺氧的情況下pVHL 所引起的泛素化相關機制及影響目前還處於未知的狀況。 本篇研究的亮點為作者證明了在病毒感染情況下，pVHL可以藉由負向調控粒線體抗病毒訊號蛋白 (MAVS) 的訊息傳遞來當作一種免疫剎車的機制。 粒線體抗病毒訊號蛋白是retinoic acid-inducible gene (RIG-I)-like receptors (RLRs) 的受體，在病毒感染的情況下可以促使第一型干擾素及促發炎細胞激素的產生 (3). 作者發現pVHL可以與粒線體抗病毒訊號蛋白進行結合，並在粒線體抗病毒訊號蛋白K420 位點連結上多泛素鏈。 此外，作者還利用了TALEN基因組修飾工具建立兩種品系的vhl基因突變斑馬魚，藉由此動物實驗，作者發現斑馬魚跟哺乳類的pVHL皆可以直接影響內源性粒線體抗病毒訊號蛋白的量，並且藉由蛋白酶體降解作用負向調控粒線體抗病毒訊號蛋白的訊息傳遞。 總之，本篇研究提出了一個pVHL新的生理功能。

參考資料:

1.    Gossage L, Eisen T, Maher ER. 2015. VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nat Rev Cancer 15:55-64.

2.    Shen C, Kaelin WG. 2013. The VHL/HIF Axis in Clear Cell Renal Carcinoma. Seminars in cancer biology 23:18-25.

3.    Sun Q, Sun L, Liu H-H, Chen X, Seth RB, Forman J, Chen ZJ. 2006. The Specific and Essential Role of MAVS in Antiviral Innate Immune Responses. Immunity 24:633-642.