甲羥戊酸途徑透過自噬現象調控細胞體積及蛋白質平衡

Mevalonate Pathway Regulates Cell Size Homeostasis and Proteostasis through Autophagy

Teemu P. Miettinen, and Mikael Björklund

 Cell Rep. 2015; 13(11): 2610-20.

報告者: 王尹平                            時間: 14:00~15:00, Apr. 6, 2016

講評老師: 林以行 教授              地點: 601教室

摘要:

細胞體積的恆定由細胞生長和增殖所調控，例如延緩細胞分裂會使細胞增大，因為細胞有更充足的時間累積質量，一旦細胞體積的恆定被打破，則會造成如癌症、神經退化或器官萎縮等疾病(1)，然而，細胞體積如何被代謝路徑所調控目前還尚未清楚。在本論文中，作者評估了786個FDA認可的藥物對細胞大小的影響，並發現statins效果顯著。Statins是甲羥戊酸途徑(Mevalonate Pathway)的抑制劑，並參與在類固醇的製造、細胞膜的結構和蛋白質的後修飾等機制中。作者利用流式細胞儀發現statins造成的細胞體積增加會伴隨著細胞增殖的減少，也意外地發現了蛋白質密度的上升，因在以往的認知中，蛋白質的密度不應該隨著細胞大小的變化而有明顯的改變(2)。為了瞭解甲羥戊酸途徑如何影響細胞大小，作者使用了各種化學抑制劑和siRNA在不同階段系統性的抑制甲羥戊酸途徑，進而發現四異戊二烯化作用(geranylgeranylation)能夠影響細胞體積及增殖，而後又發現Rab geranylgeranyltransferase (RABGGTA)能夠改變細胞大小，因此作者假設statins造成細胞大小、增殖及蛋白質密度的改變主要是藉由Rab protein的prenylation造成。的確， Rab11是參與在自噬現象的一個蛋白， 作者發現它的後修飾會影響自噬現象，進而影響蛋白質平衡。總結，甲羥戊酸途徑會調控Rab11的後修飾，並藉由自噬現象影響細胞的體積、增殖及蛋白質密度。

參考資料:

1.         Lloyd, A.C. (2013). The regulation of cell size. Cell 154, 1194-1205.

2.         Feijo Delgado, F., Cermak, N., Hecht, V.C., Son, S., Li, Y., Knudsen, S.M., Olcum, S., Higgins, J.M., Chen, J., Grover, W.H., et al. (2013). Intracellular water exchange for measuring the dry mass, water mass and changes in chemical composition of living cells. PloS one 8, e67590.