被抑制的糖原合酶激酶3驅動由T-bet介導下調輔助受體PD- 1來增強CD8 ⁺細胞毒性T細胞反應

Glycogen Synthase Kinase 3 Inactivation Drives T-bet-Mediated Downregulation of Co-receptor PD-1 to Enhance CD8⁺ Cytolytic T Cell Responses

學生: 陳又菱

摘要:

有許多受體與T細胞免疫具有相關聯性。就像我們知道的那樣，程序性細胞死亡-1(PD-1)是一種在活化T細胞上的抑制受體表現。糖原合酶激酶-3（GSK-3）是一種能夠調節T細胞免疫應答的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。但無論是GSK3調節的PD-1轉錄或是在T細胞內的表現，目前仍是未知的。失去活性的GSK3會使PD-1的表現下調，這會使CD8 + T細胞的細胞毒性增加。GSK-3是在靜止T細胞內的活化組成型。

SB-415286，是一種對抗GSK3的小型抑製劑，是以競爭性地方法來抑制，具有α和β兩種異構體亞型。同樣的，SB-415286藉由增加細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）的殺傷效率來抑制GSK-3的催化活性。T-bet，它是一種轉錄因子，會抑制PD-1的表現並且在慢性感染期間維持病毒特異性CD8 + T細胞反應。此外，在小鼠體內注射抗PD-1抗體並沒有增加的CTL反應，進一步注射SB-415286也一樣。

此外，體內失去活性的GSK-3可以顯著降低由於減少PD-1的表現而感染的穆里德皰疹病毒68（MHV68）症狀惡化。

GSK-3的抑制還能調節淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒克隆13菌株（LCMV CL13）慢性感染期間的PD-1的表現。總之，GSK-3抑製劑可以做為在T細胞免疫中的PD-1調製器。

參考資料:

1.     Mathieu M1, Cotta-Grand N, Daudelin JF, Thébault P, Labrecque N. (2013) Notch signaling regulates PD-1 expression during CD8⁺ T-cell activation. Immunol Cell Biol.9,82-8.

2.     Cohen P1, Frame S. (2001) The renaissance of GSK3. Nat Rev Mol Cell Biol. 2,769-76.