The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4

Chanhee Kang, Qikai Xu, Timothy D. Martin, Mamie Z. Li, Marco Demaria, iviu Aron, Tao Lu, Bruce A. Yankner, Judith Campisi, Stephen J. Elledge

 Science 349, aaa5612 (2015)

Speaker: Cheng-Hao Chen (陳正豪)                     Time: 13:00~14:00, Feb. 24, 2016

Commentator: Li Jin Hsu, PhD (徐麗君 老師)    .Place: Room 601

Abstract:

細胞老化是由p53和p16^INK4a基因/ Rb途徑所調控，並參與許多病理生理過程，例如傷口癒合，老化和腫瘤發生。衰老細胞有多種特徵，包括生長停滯，提高了衰老相關β半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 和細胞激素的產生，老化細胞所分泌的細胞激素稱為SASP（1）。根據文獻指出，SASP的產生並不是透過p53和p16^INK4a所調控。因此，調節SASP的機制尚未完全了解。細胞自噬在最近的研究顯示餐與調控細胞老化以及SASP（2）。然而，細胞自噬在老化過程中所扮演的角色仍然存在爭議及其之間的interplays仍不清楚。在本研究中，研究人員發現轉錄因子GATA4的異位表達增加在人類纖維細胞SASP的表達和有效的誘發細胞老化。且在正常情況下，發現GATA4會由p62蛋白調控的選擇性自噬降解，但老化過程中會使GATA4不容易被細胞自噬所降解。 除此之外，GATA4通過活化NF-κB而促進SASP進而幫助細胞老化的進行。再者，研究結果顯示GATA4訊息傳遞的活化最主要是透過DNA damage response (DDR) regulators, ATM, ATR所調控。此外，GATA4蛋白在老年小鼠的器官和年老的人腦樣本中大量的積累。綜合以上所述，在細胞老化刺激物的誘導下，細胞中的GATA4大量累積，並受到DDR的激活，進而誘發下游NF-κB接著促進SASP的產生而幫助細胞老化的進行。本研究發現了老化以及發炎的一個新的regulator，並提供一個新的機制解釋細胞自噬如何調控老化進程。

References:

1.         J. P. Coppé, P. Y. Desprez, A. Krtolica, J. Campisi, Annu. Rev. Pathol. 5, 99–118 (2010).

2.         P. A. Pérez-Mancera, A. R. J. Young, M. Narita, Nat. Rev. Cancer 14, 547 (2014).