Autophagy regulates Notch degradation and modulates stem cell development and neurogenesis

自噬作用調節Notch的降解以及幹細胞和神經的發育

Xiaoting Wu, Angeleen Fleming, Thomas Ricketts, Mariana Pavel, Herbert Virgin, Fiona M. Menzies & David C. Rubinsztein

 Nature Communications. 2016 Feb 03. doi: 10.1038/ncomms10533

Speaker: Tan Sia Seng (陳聲昇)                                   Time: 13:00~14:00, May. 13, 2016

Commentator: Li-Jin Hsu, Ph.D. (徐麗君老師)          Place: Room 601

Abstract:

自噬作用是一種在演化上高度保留的細胞生理現象，通常牽涉到與溶酶體的融合，將細胞內沒有用的蛋白或是老化胞器的降解。自噬體功能的完整性牽涉到許多的疾病，如神經性退化、代謝疾病及癌症。在先前的研究中指出，ATG 基因缺失的小鼠通常伴有嚴重的疾病或致死，由此可見自噬作用在胚胎發育扮演著重要的角色(1)。此外，Notch在胚胎發育中扮演著調控神經幹細胞以及神經發育的訊息路徑，而這個路徑的活化跟自噬作用的降解有關(2)。作者發現Notch可以透過典型降解路徑以外的自噬體路徑驚醒降解，並可以瞭解到細胞外的Notch會被包裹在含有ATG16L1的囊泡中。作者通過設計ATG16L1基因突變小鼠來模擬自噬功能的缺陷並且觀察早期細胞發育階段不同細胞組織之間的差異。在變異小鼠體內的Notch1在神經發育上的穩定性相較於原本的小鼠來得高，造成這個原因是因為自噬作用可以調控Notch1的降解進而影響神經元的發育。發育遲緩的現象不只發生在神經細胞內，從流式細胞儀的結果以及組織切片的結果來看，在不同的組織間都可以觀察到細胞發育遲緩的現象，這說明Notch對於幹細胞的影響並不局限與神經組織。總的來說，作者發現自噬作用的缺陷會造成幹細胞發育的遲緩現象並且與目前所知的數種疾病具有相關性。

References

1.    Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N. Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(25):15077-82.

2.    Kopan R, Ilagan MX. The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism. Cell. 2009;137(2):216-33.