Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling

Nobuhiko Kayagaki, Christopher C. Goodnow& Vishva M. Dixit

Nature 526, 666–671 (29 October 2015)

Speaker: Yeh, Zheng-Wei(葉正偉)                               Time: 13:00~14:00, June ,1,2016

Commentator: Pei-Jane Tsai, PhD(蔡佩珍副教授)     Place: Room 601

Abstract:

脂多醣LPS在之前已被知道會與TLR4結合並引發發炎反應而造成敗血症以及休克。較近期的研究顯示LPS可以與細胞質內的caspase-11直接結合來誘發非標準發炎的活化，導致下游的IL-1分泌以及細胞焦亡，一種發炎形成的細胞死亡。後續的證據發現到在LPS所引發的發炎反應中，caspase-11遠比TLR4還要重要。然而，我們仍然不知道caspase-11是如何引發下游的非標準發炎訊號。在這篇研究，作者利用ENU突變的小鼠，他們發現到gasdermin D (Gsdmd)會參與LPS誘發的IL-1β與caspase-11的成熟。作者們更進一步在Gsdmd-knockout 小鼠的macrophage中探索gasdermin D在非標準訊號的腳色。結果顯示gasdermin D是caspase-11很重要的受質，而p30片段會引發下游反應。Gsdmd不足的巨噬細胞在LPS刺激下表現出不良的pyroptosis和IL-1β分泌。In vivo的實驗也發現到Gsdmd-knockout 小鼠對致命敗血症有抵抗能力。綜合起來，這篇研究透露gasdermin D在G(-)細菌感染下，會作為caspase-11的下游介質以傳遞非標準發炎訊號。

Reference:

1. Kayagaki, N. et al. Non-canonical inflammasome activation targets caspase-11. Nature 479, 117–121 (2011).

2. Broz, P. et al. Caspase-11 increases susceptibility to Salmonella infection in the absence of caspase-1. Nature 490, 288–291 (2012).