RAF1在肝癌發展過程中扮演一細胞自主產生的腫瘤抑制者

NATURE COMMUNICATIONS Published 21 Dec 2016

講者: Yi-Zhen Wu (吳宜臻)                                  時間: 13:00~14:00, Feb, 22 2016

評論者: Dr. Chia-Jui Yen (顏家瑞醫師)              地點: 601教室

摘要:

        Hepatocellular carcinoma (HCC) 是我們熟知的肝細胞癌，也是現在位居全球男性常見癌症的第五名以及女性常見癌症的第七名。肝癌更是現在前十大高致死率癌症中位居第二名的重症。為了治療HCC，科學家們發現了Sorafenib這個會target在RAF1的多重kinase inhibitor，而sorafenib也是目前唯一被核准上市的臨床肝癌末期用藥。然而，在動物模式中發現RAF1的去除會造成肝臟的apoptosis，這表示說RAF1有可能會增加肝臟腫瘤的發展。除此之外，也在臨床病人的檢體中發現，在HCC病患中的RAF1是有下降的情形。根據這些先前的研究，因此作者想檢測RAF1在HCC中扮演的角色；作者使用兩種mouse model，一種是HCC xenografts以及另外一種是藉由diethylnitrosamine (DEN)和Phenobarbital (Pb)所誘發肝癌的模式來模擬人體環境。而作者發現在RAF1的剔除之下會增加化學性誘發肝癌的過程以及增加premalignant mouse hepatocytes的proliferation。而在先前研究指出the Hippo pathway以及它的target YAP1，兩者對於肝癌發展過程中肝細胞的分化扮演非常重要調節者的角色。作者也發現到減少RAF1會使YAP1和 GP130的表現量增加也使得STAT3 phosphorylation/activation產生，並且在兩種動物模式中都看到一樣的情形。因此可以知道RAF1在兩種動物模式中都扮演tumour suppressor的function 這也符合前面在HCC病患中看到RAF1表現量有下降的現象。這篇的發現是作者完全意想不到的，因為RAF1的角色也有文獻認為是促進腫瘤生長，不過科學任何事情都有可能，這也是促使作者會近一步探討的動力。

References:

1.         Wei-Tien Tai, Ann-Lii Cheng, Chung-Wai Shiau, Hsiang-Po Huang, Jui-Wen Huang, Pei-Jer Chen, Kuen-Feng Chen, Signal transducer and activator of transcription 3 is a major kinase-independent target of sorafenib in hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 1041–1048.

2.         Dean Yimlamai, Brendan H. Fowl, Fernando D. Camargo. Emerging evidence on the role of the Hippo/YAP pathway in liver physiology and cancer. Journal of Hepatology 2015 vol.1491–1501