HIV-1 blocks the signaling adaptor MAVS to evade antiviral host defense after sensing of abortive HIV-1 RNA by the host helicase DDX3

Gringhuis SI et al., Nat Immunol 2017, 18(2): 225-235.

Speaker: Wei-Ren Cheng (鄭惟仁)                                        Time: 14:10~15:00, Mar 1, 2017

Commentator: Dr. Shainn-Wei Wang (王憲威 老師)          Place: Room 601

摘要：

樹突細胞可以偵測入侵的病毒啟動第一型干擾素反應來抵抗感染。然而，受HIV感染的樹突細胞卻無法啟動第一型干擾素反應(1)。目前仍不知道HIV感染時所利用的訊息傳遞路徑是否會抑制第一型干擾素的產生與反應。過去的研究發現，HIV感染時可與DC-SIGN結合，並活化Raf-1訊息傳遞路徑來幫助病毒RNA的複製過程，進而在樹突細胞建立成功的感染(2)。因此，作者利用siRNA或是專一性抑制劑(GW5074)來阻斷Raf-1訊息傳遞路徑，結果發現Raf-1訊息傳遞路徑具有抑制HIV轉錄產物所誘導的第一型干擾素反應。作者近一步找到RNA解旋酶DDX3，可以偵測abortive HIV RNA並透過MAVS-TRAF3訊息傳遞路徑啟動第一型干擾素反應。為了近一步確認Raf-1訊息傳遞路徑是否會影響DDX3-MAVS-TRAF3訊息傳遞路徑，作者針對PLK-1，一個可以與MAVS結合並抑制MAVS-TRAF3互動的激酶。結果顯示Raf-1訊息傳遞路徑會促進PLK1跟MAVS結合，並抑制DDX3-MAVS-TRAF3訊息傳遞路徑。講者也發現，某些人的MAVS上有突變能避免與PLK結合，使得PLK沒辦法成功抑制第一型干擾素反應，這群病人對於HIV感染具有很高的抗性。總結來說，HIV-DC-SIGN結合會導致PLK1活化，進而阻斷DDX3-MAVS-TRAF3 訊息傳遞路徑，並抑制第一型干擾素反應，導致受HIV感染的細胞失去抵抗力。這個研究指出抑制Raf-1訊息傳遞路徑，或許可作為一個阻止HIV感染的新策略

References:

1.     Miller E, Bhardwaj N. Dendritic cell dysregulation during HIV-1 infection. Immunological reviews 2013, 254(1): 170-189.

2.     Gringhuis SI, van der Vlist M, van den Berg LM, den Dunnen J, Litjens M, Geijtenbeek TBH. HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells. Nat Immunol 2010, 11(5): 419-426.