NOD1 and NOD2 signalling links ER stress with inflammation

內質網壓力造成的發炎是透過NOD1和NOD2的訊息傳遞

A. Marijke Keestra-Gounder1*, Mariana X. Byndloss1*, Núbia Seyffert1, Briana M. Young1, Alfredo Chávez-Arroyo1, April Y. Tsai1, Stephanie A. Cevallos1, Maria G. Winter1, Oanh H. Pham2, Connor R. Tiffany1, Maarten F. de Jong1, Tobias Kerrinnes1, Resmi Ravindran2, Paul A. Luciw2, Stephen J. McSorley2, Andreas J. Bäumler1* & Renée M. Tsolis1*

Nature 532, 394–397 (21 April 2016) doi: 10.1038/nature17631

Speaker: Chu-Yi Hsieh (謝筑伊)                                          Time: 15:00~16:00, Mar. 8, 2017

Commentator: Dr. Yau-Sheng Tsai (蔡曜聲老師)               Place: Room 601

Abstract:

內質網壓力（ER stress）是造成許多人類疾病的病因，如：克隆氏症（Crohn’s disease）、第二型糖尿病、帕金森氏症（Parkinson’s disease）以及癌症等，而在真核細胞中內質網是一個特化的胞器，負責蛋白質的編排合成、體內平衡、摺疊以及運輸，改變內質網體內平衡會導致累積未摺疊或折疊錯誤的蛋白質在內質網腔中造成所謂的ER stress，這會活化未摺疊蛋白質反應（unfolded protein response ，UPR)¹，UPR可以活化三個跨膜蛋白受體：ATF6、PERK 和IRE1α，活化IRE1α會召集TRAF2去誘導經由NF-κB路徑所產生的發炎反應，而發炎也可以被模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）包含Toll-like受體以及nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like受體觸發，但現在還不清楚是否PRR有扮演關鍵角色來連接ER stress至發炎。這篇研究裡作者在老鼠和人類細胞中證明兩個NOD-like受體家族成員（NOD1以及NOD2）在ER stress所誘導的發炎中是重要的。thapsigargin是一種ER stress誘導劑，在野生小鼠中thapsigargin可以促進促發炎反應因子IL-6產生但在NOD1及NOD2缺失的老鼠中卻不會。在含有毒力因子VceC的Brucella abortus感染下會經由TRAF2-NOD1/NOD2/RIP2路徑產生發炎以及IL-6，並且可以被ER stress抑制劑（TUDCA）以及IRE1α激酶抑制劑降低產量。作者也發現在懷孕時遭B. abortus感染的母鼠中抑制ER stress反應可以增加仔鼠的存活力。這些發現提供一個先天免疫NOD1及NOD2跟涉及ER stress的發炎疾病之間的新連結。

References:

1.     Miao Wang & Randal J. Kaufman. (2016) Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease. Nature 529,326–335.