人類後天免疫補救先天免疫系統的先天性缺陷

Laura Israel, and J.L Casanova et al., Cell. 2017 Feb 23;168(5):789-800

講者: 陳家寶                                 時間: 14:00~15:00, June. 21, 2017

講評者: 呂政展 老師                    地點: Room 601

摘要:

金黃色葡萄球菌是一種常見的致病菌，包括皮膚感染、侵襲性血液感染、和孩童壞死性肺炎等。嚴重金黃色葡萄球菌感染，可能與先天免疫系統的單一基因突變有關係¹。在先前的研究中，MyD88以及interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK-4)體染色體隱性缺陷容易造成致發炎性細菌感染，特別是金黃色葡萄球菌²。在此篇研究中，作者的研究對象是一位九歲的小朋友，受到帶有PVL毒素的金黃色葡萄球菌感染而造成的肺炎和敗血症。這位病人並沒有MyD88和 IRAK-4的先天缺失。因此，作者調查TLR路徑中其他的分子中是否有先天上的缺失。首先，利用whole-exome sequencing的方式檢視Genome-wide SNP genotyping中有那些基因的突變與先天免疫分子有關，結果發現TIRAP-一種TLR2和TLR4下游的免疫調節分子在121位點上有突變(R121W)。接下來作者發現在細胞中這些突變的TIRAP分子在mRNA以及蛋白質表現上都與沒有突變的TIRAP沒有顯著上的差異。接著作者利用生物化學的方法發現突變的TIRAP與他的上游TLR2和下游MyD88交互作用的情形會減少。另外，在各種ligand的刺激下細胞發炎激素IL-6的產生與沒有突變的組別對照下也有顯著的低下。然而，在利用全血刺激誘導IL-6產生的實驗中，帶有同合子突變TIRAP基因的健康人與研究對象的LTA刺激組別卻有顯著的不同。基於這個結果，作者推測有可能是血漿中的抗體成分的差別所導致，因此利用ELISA發現健康的突變帶原者中血清具有抗LTA抗體，而研究對象血清中沒有。作者更進一步利用PBMCs外加抗LTA抗體證明抗體可以回補IL-6的產生。最後，作者利用TIRAP基因剔除小鼠的細胞再次證明抗體可以回補IL-6產生。總結以上的結論，TIRAP的先天上的功能缺失可以藉由抗LTA抗體與CD32的幫助可以回補IL-6的產生，進而達到對抗細菌的效果。在這篇研究當中，我們學到藉由後天免疫多樣性的特性在某些情況可以補救先天免疫基因上無法改變的缺失。

References：

1.       Aziz Bousfiha et al., The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2015; 35(8): 727–738.2015 Oct 7

2.       Jean-Laurent Casanova ., Severe infectious diseases of childhood as monogenic inborn errors of immunity. PNAS;112(51) 2015 Dec 22