A phosphomimetic-based mechanism of dengue virus to antagonize innate immunity

Chan YK, Gack MU. Nat Immunol. 2016 May; 17(5): 523-530.

Speaker: Yu-San Kao（高于珊）                                        Time: 14:00~15:00, Jun. 14, 2017

Commentator: Dr. Chia-Yi Yu（余佳益 老師）                Place: Room 601

中文摘要

先天免疫和type I IFN responses是人體抗病毒的第一道防線。大部分的病毒會去抵抗免疫作用的這些分子而避免被免疫系統偵測到其存在，以達到在宿主體內建立有效的感染。過去的實驗已經觀察到dengue virus (DV) 在感染樹突細胞時的可以抑制type I interferon。然而對於DV如何逃脫先天免疫系統中retinoic acid inducible gene-I (RIG-I) 所引發的pathway尚未明瞭! RIG-I 是細胞質中主要辨識RNA病毒而開啟下游反應受器。當RIG-I 和病毒的RNA結合之後會造成構型改變然後從細胞質中重新分布到粒線體和下游的adaptor protein, MAVS。 14-3-3ε 在過去已被證實是調控RIG-I 與TRIM25形成的‘translocon’ complex 從細胞質重新分布到粒線體的重要分子² 在本篇研究中，作者證實DV的NS3蛋白會和14-3-3ε結合並阻礙RIG-I的translocation及和 MAVS的結合而阻斷了抗病毒的訊息傳遞。他們一開始先發現DV NS3 和 14-3-3ε 有互動而且確定DV NS2B-NS3具有蛋白酶活性時並不會切14-3-3ε、TRIM25 和 RIG-I。和這個結果意志的是單獨只有NS3不具有蛋白酶活性也足以阻斷RIG-I和 14-3-3ε-mediated 訊號傳遞。他們進一步找出 DV NS3 和14-3-3ε 是利用具有高保守性的偽磷酸化RxEP motif。在這個研究中也展示了帶有NS3突變而無法和14-3-3ε結合的DV病毒無法拮抗RIG-I ，原本interferon-antagonistic mechanism受損而可以有效引起先天免疫進而促進後天免疫，導致突變病毒的成長受限。本篇研究揭露了一個嶄新的偽磷酸化機制，並且提供登革減毒疫苗的合理設計方向。

References：

1.    Rodriguez-Madoz JR, et al. Dengue virus inhibits the production of type I interferon in primary human dendritic cells. J Virol. 2010; 84(9): 4845-4850.

2.    Helene Minyi Liu, et al. The mitochondrial targeting chaperone 14-3-3ε regulates a RIG-I translocon that mediates membrane-association and innate antiviral immunity. Cell Host Microbe. 2012; 11(5): 528–537.