Early endonuclease-mediated evasion of RNA sensing ensures efficient coronavirus replication

Eveline Kindler, et al. PLoS Pathog 13(2): e1006195

Speaker: Ming-Yu Shieh (謝明育)                               Time: 13:00-14:00, Jun. 7, 2017

Commentator: Dr. Shun-Hua Chen (陳舜華老師)        Place: Room 601

Abstract:

       Coronaviruses (CoV) 是單股的RNA病毒會造成人類嚴重的呼吸道疾病，例如SARS以及MERS。 已知冠狀病毒演化出許多種方法來逃避免疫系統，例如：ribose-2’-O methylation病毒的RNA和藉由一些病毒non-structural proteins (nsp)來干擾interferon (IFN)的產生. Nsp15包含一個 uridylate-specific endonuclease (EndoU) domain 可以分解單股以及雙股的RNA，但在功能上EndoU 的活性對寄主免疫與病毒的互動是不是有所影響是尚未有人研究的[1]. 在本篇研究中， 作者發現EndoU-deficient CoV 沒辦法在老鼠體內生長，以及病毒在macrophages中的複製受到了很大的限制。值得注意的是，EndoU-deficient CoV的複製對於外加IFN的實驗中所受到的抑制更為強烈，以及當把INFAR^-/-的mice/macrophages 就可以恢復病毒的複製，但在Mda5^-/-、TLR7^-/-或者MAVS^-/-卻沒有看到相同的現象，因此可以知道病毒的 EndoUactivity 主要跟IFN-I旁分泌及自分泌後所誘導的下游反應有關。作者進一步的發現IFN誘導的RNA-sensing抗病毒酵素，RNase L和PKR的活性只被偵測到在感染EndoU-deficient CoV的macrophages中，但沒有被偵測到在感染wild type病毒的macrophages中[2][3]。 當同時把RNase L and PKR基因剔除時，可以恢復EndoU-deficient CoV的複製能力，相當於IFNAR^-/- 的複製能力。這樣表示了，RNase L and PKR為兩個主要對付EndoU-deficient CoV複製的影響因子。最後，作者發現相對於感染wild type病毒，感染EndoU-deficient CoV的細胞內有更多的dsRNA，而這些多出來的dsRNA可能會去活化RNase L and PKR 的抗病毒反應。總結來說，這篇研究發現了一個新的重要的CoV免疫逃脫機制，也許EndoU所造成的細胞內dsRNA減少，是為了逃脫宿主免疫RNase L and PKR的偵測。EndoU是一個誘人的抗病毒藥物的目標，可以拿來治療CoV的感染。

Reference:

1.         Ivanov KA, Hertzig T, Rozanov M, Bayer S, Thiel V, Gorbalenya AE, et al. Major genetic marker of nidoviruses encodes a replicative endoribonuclease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101(34):12694–9.

2.         Zhao L, Jha BK, Wu A, Elliott R, Ziebuhr J, Gorbalenya AE, et al. Antagonism of the interferon-induced OAS-RNase L pathway by murine coronavirus ns2 protein is required for virus replication and liver pathology. Cell host & microbe. 2012; 11(6):607–16.

3.         Zhou A, Paranjape JM, Der SD, Williams BR, Silverman RH. Interferon action in triply deficient mice reveals the existence of alternative antiviral pathways. Virology. 1999; 258(2):435–40.