Histone deacetylase 3 regulates the inflammatory gene expression programme of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes

Angiolilli C, Kabala PA, Grabiec AM, Van Baarsen IM, Ferguson BS, García S, Malvar Fernandez B, McKinsey TA, Tak PP, Fossati G, Mascagni P, Baeten DL, Reedquist KA

Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):277-285

報告者: Yu-Ting Lo (羅愈婷)                               時間: 14:00-15:00, 05/24/2017

講評老師: Dr. Ai-Li Shiau (蕭璦莉 老師)          地點: Room 601

摘要:

組蛋白去乙醯酶(Histone deacetylases, HDACs)是一參與表觀遺傳調控的酶，在類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)中會調控相關細胞的發炎活化並參與在致病機制中 組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC inhibitors, HDACi)的抗發炎效果已被研究證實，並且在RA中可做為可能的治療策略HDAC有許多classes，目前對於是哪個特定HDAC或是哪些HDAC的組合參與在RA的病理中則尚不清楚。目前的研究證據認為一些class I和class IIb的HDAC成員是RA致病機制的原因之一，在本篇研究中，作者研究class I和class IIb的HDAC對RA中參與致病的重要細胞─成纖維樣滑膜細胞 (fibroblast-like synoviocytes, FLS)的發炎狀態可能的影響。首先，作者的實驗結果顯示HDAC3/6i顯著地抑制RA FLS中IL-1β刺激的基因表現，但是HDAC1/2i和HDAC8i沒有這個效果。接著作者進一步使HDAC3基因靜默(HDAC3 silencing)然後觀察對HDAC3/6i針對基因的表現影響，發現HDAC3/6i預防發炎基因表現主要是透過HDAC3的效果。另外，在RA中IFN-β是STAT1活化的必要調節因子並且抑制此路徑可阻止T cell-attracting chemokine在FLS中的製造。接著作者證實在FLS中HDAC3會透過下調IFN-β的表現來控制STAT1的活性，而抑制RA FLS的HDAC3有幾乎跟pan-HDACi一樣的抑制發炎基因表現之效果，包含type I IFN的製造。這些結果顯示HDAC3是一發炎必要的基因調控因子，作者認為發展專一性HDAC3i對RA以及type I IFN導致的自體免疫疾病的治療是有益的，相對於pan-HDACi可以減少可能的副作用。

參考文獻:

1.     Grabiec AM, Reedquist KA. Histone deacetylases in RA: epigenetics and epiphenomena. Arthritis Res Ther 2010;12:142.

2.     Hsieh IN, Liou JP, Lee HY, et al. Preclinical anti-arthritic study and pharmacokinetic properties of a potent histone deacetylase inhibitor MPT0G009. Cell Death Dis2014;5:e1166.