NLRP3 inflammasome inhibition is disrupted in a group of auto-inflammatory disease CAPS mutations

Leanne Mortimer, France Moreau, Justin A MacDonald & Kris Chadee

2016, Nature Immunology 17, 1176–1186

Speaker: Zhong-Hong Wu (吳忠鴻)                                     Time: 13:00~14:00, May 17, 2017

Commentator: Chih-Peng Chang, Ph.D. (張志鵬老師)               Place: Room 601

Abstract:

        Inflammasomes可以藉由釋出大量的IL-1B及IL-6引起強烈的發炎反應，甚至導致細胞pyroptosis。NLRP3在Ser295位點的突變會導致錯誤的活化caspase-1，進而引起發炎疾病Cryopyrin associated periodic syndromes (CAPS)。再者，NLRP3 inflammasome 已被證實跟克隆氏症、心血管疾病、非酒精性肪肝、肥胖及第二型糖尿病等疾病有相關性。Protein kinase A (PKA) 為一種serine/threonine kinase，能夠透過影響轉錄或轉譯後修飾的方式，調節體內很多基因的表現。PKA會受到細胞內cyclic adenylyl monophosphate (cAMP)濃度的調控而活化。Prostaglandin E2 (PGE2)是一種lipid mediator，可以調控發炎反應的活化。他藉由E-prostanoid (EP) family receptor活化，EP2及EP4可以藉由活化adenylyl cyclases改變cAMP的濃度而活化PKA。在本篇研究中，作者發現PGE2可以透過EP4-cAMP-PKA pathway，快速且專一地抑制NLRP3 inflammasome的活化。PKA會磷酸化NLRP3使其失去ATPase 的功能，進而導致NLRP3 inflammasome無法活化。而作者也發現，Ser295位點對於cAMP-induced inhibition非常重要，但在CAPS患者中通常帶有Ser295的突變，導致其對cAMP沒反應。這些證據都顯示出Ser295位點在負調控NLRP3 inflammasome的重要性。

References:

1.      Haitao Guo, Justin B Callaway & Jenny P-Y Ting (2015). Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nature Medicine. 21, 677–687.

2.      Si Ming Man and Thirumala-Devi Kanneganti (2015). Gasdermin D: the long-awaited executioner of pyroptosis. Cell Research. 25, 1183–1184.