非典型泛素E2連結酶 (UBE2L3)為Caspase-1間接目標物並透過Inflammasomes調控IL-1ß的分泌

Matthew J.G. Eldridge,Julia Sanchez-Garrido,Gil Ferreira Hoben, Philippa J. Goddard, Avinash R. Shenoy

Cell Reports 18, 1285–1297 January 31, 2017

演講者:張翔甯                      時間:2017年5月10號 13:00~1400

評論者:蔡佩珍老師              地點:6樓 601教室

摘要:

近年來，許多研究發現inflammasome 訊息傳遞的調控不當，會導致許多自體免疫發炎反應，像是第一型糖尿病，小腸結腸炎以及乾癬等。另外在一篇已知的文獻中也提到，Caspase-1及IL-1ß會導致單基因遺傳性發熱症狀[1]。而已知Caspase-1具蛋白酶活性，先前研究以肽鏈為中心法則的蛋白體學方法發現，Caspase-7，NOX2 NADPH oxidase，glycolytic enzymes，以及gasdermin-D皆為Caspase-1的受質 [2]。而本篇文章，作者假設非典型泛素E2連結酶 (UBE2L3) 為Caspase-1的受質。首先，作者以ATP以及Nigericin活化inflammasome，發現在典型inflammasome與非典型的inflammasome中，UBE2L3會被耗盡。接下來，作者想知道pyroptosis是否為UBE2L3耗盡的原因，當作者使用glycine去阻止pyroptosis時，並沒有發現UBE2L3的耗盡。但作者還是不知道UBE2L3是否直接與Caspase-1作用且為其受質，作者以免疫螢光方式發現UBE2L3並不會與Caspase-1直接作用。接下來作者想知道UBE2L3是否會影響IL-1ß的表現，他們運用持續表現UBE2L3的方式，避免UBE2L3被降解，發現pro-IL-1ß會透過lysine 48位置泛素化，且mature IL-1ß表現會下降。此外UBE2L3的耗盡，會增加pro-IL-1ß表現並使mature-IL-1ß得以分泌到細胞外，而此現象與pyroptosis無關，但與Caspase-1的調控和proteasome作用有關。本篇研究結果發現，或許未來可透過調控UBE2L3的表現，把UBE2L3作為inflammasome相關疾病的目標物。

參考資料：

1.         Broderick, L., De Nardo, D., Franklin, B.S., Hoffman, H.M., and Latz, E.(2015) The inflammasomes and autoinflammatory syndromes. Annu. Rev. Pathol. 10, 395–424.

2.         Agard, N.J., Maltby, D., and Wells, J.A. (2010). Inflammatory stimuli regulate caspase substrate profiles. Mol. Cell. Proteomics 9, 880–893.