標題：內源性caspase-11配體於dendritic cells誘發IL-1β釋放

論文：An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells

作者：Ivan Zanoni, Yunhao Tan, Marco Di Gioia, Achille Broggi, Jianbin Ruan, Jianjin Shi, Carlos A. Donado, Feng Shao, Hao Wu, James R. Springstead, Jonathan C. Kagan

2016 Science 352 (6290), 1232-1236

Speaker: Ka Fu Lei (李嘉芙)                                                    Time: 14:00~15:00, Apr. 26, 2017

Commentator: Chih-Peng Chang  , Ph.D(張志鵬 老師)            Place: Room 601

摘要：

caspase-11是細胞內的一個脂多醣(LPS)的傳感器，當胞內格蘭氏陰性菌例如沙門氏菌感染時，會偵測到LPS並引起身體的免疫反應。更重要的時，caspase-11取代過去認為的TLR4，成為引起non-canonical inflammasome及pyroptosis最關鍵的機制，導致嚴重的敗血症。除了LPS，身體因損傷釋放的因子Damps，例如PAPC的氧化產物oxPAPC，也會引發身體的免疫反應。先前有研究指出oxPAPC能根據不同情況，促進或抑制TLR4引起的發炎反應。因此根據上述理據，作者想要了解oxPAPC是否也能夠活化caspase-11調節的non-canonical inflammasome。首先，他們發現oxPAPC跟LPS不同，它無法活化dendritic cells (DCs)的TLR4發炎路徑且不誘發TLR4下游IL-6、TNF-α及IFN-β的產生。然而oxPAPC跟ATP這個DAMPs在功能上很相似，當DCs經LPS priming後，兩者均可以作為第二訊號誘發IL-1β的成熟並釋放。再者，他們的研究結果指出NLRP3 inflammasome和caspase-11調節的noncanonical inflammasome對於oxPAPC誘發IL-1β的成熟並釋放起着相當重要的作用。從老鼠實驗可知，在wild type老鼠進行LPS與oxPAPC的共同治療會提升DC調節的T cell及適應性免疫反應。而在caspase-11 KO或caspase-1/-11 dKO的老鼠身上則無法。生化實驗也指出oxPAPC與LPS跟caspase-11的互相作用是透過不同的domains，所活化的免疫反應也不同。最後，作者更證實了oxPAPC雖然跟LPS一樣會誘發IL-1β的釋放，但不會引起pyroptosis。因此作者建議，oxPAPC不但能引起良好的免疫反應對抗外來病原，還不會導致細胞死亡，或者能作為佐劑，在疫苗發展上有所得益。

References:

1.     Kayagaki, N. et al., Science 341, 1246–1249. (2013). Noncanonical inflammasome activation by intracellular LPS independent of TLR4

2.     K. A. Shirey et al., Nature 497, 498–502 (2013).The TLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection