Creatine maintains intestinal homeostatsis and protects against colitis

Turer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. 114: E1273-E1281

Speaker: Yi-Shiang Wang (王奕翔)              Time: 13:10-1400, Apr. 19, 2017

Commentator: Chih-Peng Chang (張志鵬老師)          Place: Room 601

摘要：

慢性腸道發炎疾病 (Inflammatory bowel disease, IBD)，由腸道中免疫力的平衡失調導致，即腸道對病原菌的反應力與對一般腸道菌叢的耐受性失衡，致使不斷的發炎；其中，又依腸道具體發炎位置及程度區分為潰爛性腸炎 (Ulcerative colitis) 以及克隆氏症 (Crohn’s disease)；然而，腸道黏膜壁障的完整性對於免疫力平衡的維持具有其必要性。肌酸 (Creatine)，是一種含有氮原子構成的有機酸，在細胞內的能量及時補充與更新時，利用與肌酸磷酸 (phosphocreatine) 之間磷酸根的來回轉移與得失，作為三磷酸腺苷 (Adenosine triphosphate, ATP) 的暫時取代物，以幫助細胞能量的即時供給。在人體中，攝食與自行合成在肌酸的取得占了同等的重要性，一旦在合成的部分發生狀況，則可能會導致疾病的發生，例如：神經元失常。在本篇研究中，作者群利用前向基因篩選 (Forward genetic screen) -以突變劑N-ethyl- N-nitrosourea (ENU) 產出多種基因突變鼠，並給予能損傷腸道黏膜進而致使老鼠腸炎發生的葡聚糖硫酸鈉 (Dextran sodium sulphate, DSS) 水溶液，使其腸道易處於受損發炎狀態-以找出在腸道恆定性的維持中佔據重要地位的基因。於是，該團隊篩選了36530隻突變劑作用致突變後配種三代之實驗小鼠，並於其中發現了27個易於發生腸炎的表現型；其中，Gatm^mb/mb是基因Gatm (glycine-amidinotransferase, mitochondria)上的一種突變，而該基因在隱性模式下，揭示其在肌酸生合成中，藉著對甘氨酸脒基轉移酶-催化肌酸生合成的速率限制步驟的酵素-的編碼，扮演著舉足輕重的角色。Gatm^mb/mb突變的小鼠在DSS飲水的給予後會有腸炎的發生，且可在肌酸的補充給予後緩解甚至是逆轉病症嚴重程度；另外，以CRISPR/Cas9剔除掉Gatm基因的小鼠也會發生腸炎的病徵；是以，可由此建立Gatm與腸炎的關係。在Gatm^mb/mb小鼠的腸道上皮細胞中，顯示有較多的細胞凋亡與較少的細胞增生現象；同樣的，為了應對DSS誘導所致的較高代謝壓力，表現出較高的磷酸酸化AMPK與較低的磷酸化mTOR。總結而言，在Gatm突變的辨識證實了細胞能量代謝在異常時會促進腸炎的發生。

References:

1.     Joncquel-Chevalier Curt M et al. Creatine biosynthesis and transport in health and disease. Biochimie 2015, 119: 146-165.

2.     Justice MJ et al. Mouse ENU mutagenesis. Hum. Mol. Genet. 1999, 8: 1955-1963.