K⁺ Efflux-Independent NLRP3 Inflammasome Activation by Small Molecules Targeting Mitochondria

Groß CJ et al. Immunity 45, 761–773, 2016

Speaker: Fu-Yu Chan (詹復宇)                            Time: 15:10~16:00

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 老師)             Place: Room 601

Abstract:

Toll-like receptor (TLR)7拮抗劑imiquimod是局部免疫調節劑，對於非黑素瘤皮膚癌的治療是有效的。 ^[1] Imiquimod是TLR7非依賴性的活化路徑而機制上還無法完全有效地去解釋，現有的機制包含了NLRP3 inflammasome在骨髓細胞的活化與在癌症細胞中的自噬作用。然而在這個研究中，作者想要去探討利用imiquimod來活化NLRP3的機制。^[2] 結果顯示NLRP3藉由imiquimod活化不需要鉀離子的流動，但需要依賴reactive oxygen species (ROS)來幫忙。接下來作者發現Imiquimod和其分子相似物CL097可以去抑制醌氧化還原酶NQO2和粒線體複合物I。這引起了ROS和硫醇氧化的產生，並通過NEK7導致NLRP3活化，NEK7在現在研究被確認為發炎體的一種零件。藉由imiquimod所活化的複合物I抑制作用和內溶體影響的代謝結果也可能導致NLRP3的活化。此外，Imiquimod所誘導的NLRP3活化被MCC950抑制，MCC950是一種小分子，它的活化可以去抑制NLRP3的活化反應。總結以上結果， imiquimod和CL097可以藉由ROS和複合物I的啟動使MCC950變敏感，導致依賴NEK7活化NLRP3的路徑啟動而這個路徑不需要鉀離子的流動來幫助。

References:

1.         Allam R et al. (2014). Mitochondrial apoptosis is dispensable for NLRP3 inflammasome activation but non-apoptotic caspase-8 is required for inflammasome priming. EMBO Rep. 15, 982–990.

2.         Schön M et al. (2003). Tumor-selective induction of apoptosis and the small-molecule immune response modifier imiquimod. J. Natl. Cancer Inst. 95, 1138–1149.