Matrilysin Shedding of Syndecan-1 Regulate Chemokine Mobilization and Transepithelial Efflux of Neutrophil in Acute Lung Injury

                                                       Cell, vol 111, November, 2002                                                                                         郭俐亨

    在體內有發炎反應時，身體為了要避免這樣的反應所造成對身體的傷害，會開始一連串的免疫反應，除了表面上可以觀察的到的生理反應外，最重要的莫過受損區域會釋出一些chemokines來吸引一些發炎性細胞的流入，進到發炎區域；故本篇作者目的在探討在肺部發生發炎反應時，MMP-7如何在當中發揮作用，導致chemokines的移動以及neutrophil的流入來完成肺部的發炎反應。

    Matrilisin (MMP-7)是Matrix metalloproteinase (MMPs)中的一員，在過去對MMP-7的研究中，已知MMP-7最主要由epithelial cell產生，尤其是在有發炎受損的表皮細胞上，表現會更加顯著，意謂著MMP-7會參與發炎反應。於是本篇作者推測，MMP-7正常表現的老鼠在氣管發炎的情況下應能快速復原，但在MMP-7-/-的老鼠必然有組織修復的缺陷才對，為證實此一推測，開始設計實驗先證明。本篇作者採用一種由bleomycin來引起肺部的fibrosis的動物模式來探討MMP-7所扮演的角色。已知由氣管給予bleomycin可以引起正常老鼠肺部epithelial cell 受損以及持續發炎和neutrophil大量到發炎組織，嚴重的甚至會導致老鼠死亡，並且有明顯的劑量效應。但出乎意料的，在MMP-7-/-老鼠卻看不到有大量neutrophil流入的現象，並且死亡率降低，作者發現這和neutrophil移至alveolar space的數目大量降低有關。進一步以組織切片染色以及測BAL和total lung的neutrophil數目都可以發現，neutrophil產生的數量是一樣多的，但是由周邊血管流至lumen的neutrophil數目在MAT-/- mice中卻大量降低，而neutrophil有否流至lumen卻才是引起嚴重發炎並導致死亡的關鍵；換言之，MAT-/- mice有種會限制neutrophil流出lumen到達發炎地區的情形。作者進一步發現，這樣的限制能力是和一個CXC family的chemokine, KC有關，MAT-/-的老鼠雖然也會因發炎產生KC此一ckemokine，但是，卻無法順利的產生一個chemokine gradient來使得neutrophil由周邊血管移動出lumen，因此neutrophil無法到達發炎地區自然也無法在MAT-/-老鼠上導致嚴重的發炎反應。

    接著，作者想知道為什麼MAT-/-的老鼠，雖然一樣和正常老鼠都能產生KC，卻無法形成ckemokine gradient，於是另外找了一個位於ECM的heparan sulfate proteoglycan, 稱為sydecan-1，sydecan-1主要位在ECM內，並且有一transmembrane domain穿過膜在epithelia內，作者去證實了MMP-7在有發炎情況時，會大量藉著digest掉transmembrane domain使得sydecan-1 真正release到ECM中，更有趣的是，作者更發現了，KC是直接binding在sydecan-1上，所以正常有MMP-7的老鼠可以藉shedding掉sydecan-1，釋放出來，使得KC能接著形成一chemokine grandient來吸引neutrophil順利流出lumen到達發炎地區造成嚴重的發炎反應；相反的，若是MMP7-/-老鼠因為缺乏shedding sydecan-1的能力，自然無法使KC發揮作用吸引neutrophil到發炎組織去。於是本篇作者最重要在於發現由MMP-7, KC, sydecan-1三者共同來調控肺部急性發炎反應時，發生在肺泡細胞內的分子作用情形，以及導致嚴重發炎的原因和機制。