Twist Regulates Cytokine Gene Expression through a

Negative Feedback Loop that Represses NF-κB Activity

Cell  112, 169-180  (2003) 張綱凡

    Twist是一種具有bHLH (basic helix-loop-helix)構造的轉錄因子，一開始是在果蠅的胚胎生成的過程中發現到它在胚胎發育中扮演重要的角色，尤其是在中胚層的形成上最是重要。在果蠅方面的研究中發現Twist是另一個轉錄因子Dorsal的下游基因，Dorsal在果蠅身上就像是哺乳類動物的NF-kB一樣，可以調控下游許多的基因。Twist不但可以被Dorsal調控，還有實驗證明兩者可以相互合作來達到調控下游基因的作用。在果蠅身上若是此蛋白質的基因發生了突變。則果蠅無法生存，在人類方面則是發現若有突變，則是會造成 Saethre-Chotzen syndrome，這是一種顱顏面發育缺陷的症狀。

    在哺乳類身上有兩個和果蠅的Twist相似的蛋白質，不論是在構造上，基因序列上，或是活化的pattern上都有極高的相似度，原本被命名為twist和dermo-1，

本篇作者則建議將他們改成twist-1和twist-2。作者利用twist-2^-/- 和twist-1^+/- / twist-2^+/- mice來做研究及觀察，他們發現在上述的兩種老鼠中，無論是組織中的或是血清中的pro-inflammatory cytokines皆較正常的老鼠多，並可能因此而造成新生鼠胎死腹中。觀察活下來的轉殖鼠則可發現這些老鼠都會具有一些特徵，而這些特徵和TNF overexpress的轉殖鼠所具有的特徵相似。這證明了twist有缺陷的老鼠缺乏了某種負調節的機制，所以無法有效的抑制pro-inflammatory cytokines的生合成。

    這篇的作者再做了許多實驗之後提出了一個想法：Twist不但在胚胎發育上扮演重要的角色，它更是一個可以負向調控pro-inflammatory cytokines的生合成的轉錄因子。當細胞受到刺激而傳遞一連串的siganal進而活化NF-kB後，NF-kB

便會去活化下游許多的基因，包括twist和一些pro-inflammatory cytokines，和一些其他的基因；而這些cytokines被做出來後又可以回過頭來刺激細胞在繼續做更多的cytokines；twist所扮演的角色便是抑制這個amplification loop，讓他們不至於過頭而造成其他細胞的傷害。作者們還證明了這個抑制作用是具有專一性的。所以藉由這篇我們可以進一步了解cytokine是如何被調控的，並可能可以藉由這個了解去研發一些更好更有效的療法，來治療一些cytokine調節不全的病人。

References:

1. Li, L., et al . Dermo-1: a novel Twist-related bHLH protein expressed in the developing dermis. Dev. Biol. 172, 280–292 (1995).

2. Castanon, I., et al . Dimerization partners determine the activity of the Twist bHLH protein during Drosophila mesoderm development. Development 128, 3145–3159 (2001)