Targeted depletion of lymphotoxin-a-expressing T_H1 and T_H17 cells inhibits autoimmune disease

Chiang, E. Y. et al. Nature Medicine 15:766-773 (2009)

報告者：周琬軒                           時間：13:10~14:00, Dec. 30, 2009

講評老師：蕭璦莉 教授             地點：Room 601

摘要：

前人研究中已知 T helper cell type 1 ( T_H1) 及 T_H17 兩類 T 細胞，與 rheumatoid arthritis 以及 multiple sclerosis 等發炎性自體免疫疾病的發生及惡化相關。

本篇報導中，作者利用 database 搜尋，鎖定了 lymphotoxin-a (LT-a) 這個蛋白質，此種蛋白主要表現在已活化的 T_H1 的細胞表面，而前人實驗也已證實 T_H17 細胞的細胞表面分子與 T_H1 非常相似。 LT 有兩種不同的形式，分別是 secrete form 的 LT-a3₂ 以及 membrane bond 的 LT-a1b2 ，兩種分子分別透過不同的 receptor 進行作用，此分子與生物體內的免疫反應相關，前人研究已經證實 block 來自 LT-a1b2  receptor - LTbR 的訊號時，小鼠 lymphoid node 中 germinal center 的結構將無法形成，除此之外，兩類 LT 分子都與免疫細胞對抗pathogen 的功能相關。

作者針對 LT-a 設計了一株 monoclonal-antibody (mAb)，並且證明了此株 mAb會專一性的辨認已活化 T_H1 及 T_H17 細胞表面的 LT-a ，但並不會阻礙 LTbR 這個 LT receptor 的訊息傳遞，故不會影響小鼠 lymphoid node 中 germinal center 的形成。作者的實驗也證明了，無論在 in vitro 或 in vivo ，此 mAb 都可藉 gFc 所引發的 antibody-dependent cellular cytotoxicity 反應，專一的 deplete 表現 LT-a 的 T 細胞群。

作者利用了 Delayed-type hypersensitivity，Experimental autoimmune encephalomyelitis 以及 Collagen-induced arthritis (CIA)三種不同的 autoimmune disease animal model 來進行實驗，證明了此株mAb 的確可以抑制這三種不同 animal model 疾病的進程，此外，在 CIA 的model 中，作者也證明了此單株抗體具有減緩已發生疾病惡化的功能，故作者們認為，此一單株抗體具有成為治療 autoimmune disease 臨床用藥的潛力。

參考資料：

1.      Weiner, H.L. A shift from adaptive to innate immunity: a potential mechanism of disease progression in multiple sclerosis. J. Neurol. 255 Suppl 1, 3–11 (2008).

2.      Korn, T., Bettelli, E., Oukka, M. & Kuchroo, V.K. IL-17 and T_H17 cells. Annu. Rev. Immunol. 27, 485–517 (2009).