AIM2 辨識細胞質中的雙股去氧核醣核酸，並且和ASC形成可以活化caspase-1的免疫複合物inflammasome

論文：Hornung, V., et al. 2009. AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a capsase-1-activating inflammasome with ASC. Nature. 458, 514-517

報告者：林宛瑩          時間：15:10-16:00, Dec. 23, 2009

講評老師：蔡佩珍 博士  地點：Room 601

摘要：

先天性免疫對於對抗外界病源菌的入侵扮演著重要的角色。pattern recognition receptors (PRRs)可以辨識微生物共有相似的分子pathogen associated pattern molecules (PAMPs)。目前對於宿主辨識細胞質裡面雙股去氧核醣核酸(dsDNA)的受體了解並不多，直到最近發現受體DAI (DNA-dependent activator of interferon (IFN)-regulatory factor)，可以辨識雙股去氧核醣核酸，進而產生干擾素來抵抗病毒(1)。另外一個可能參與到雙股去氧核醣核酸辨識的機制為inflammasome，其屬於一種免疫複合物，以NLRP3 inflammasome的最被了解。NLRP3屬於NOD-like receptor的一員，可以透過和ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain) 、caspase-1形成複合物inflammasome，將非活化型的介白素pro-IL-1β經過切割後產生有活性的IL-1β。有研究發現老鼠的巨噬細胞可以經由NLRP3 inflammasome對腺病毒的雙股去氧核醣核酸產生IL-1β活化，但是以轉染技術將細菌、病毒或是宿主的雙股去氧核醣核酸送入細胞後，發現inflammasome的作用只與ASC有相關性，並不需要NLRP3(2)。作者因此推論，應該有其他的分子有著辨識雙股去氧核醣核酸的功能，以啟動inflammasome 路徑。作者利用PFAM資料庫，找到一家族蛋白PYHIN (pyrin and HIN domain-containing protein) family，裡面的absent in melanoma 2 (AIM2)分子，具有可以和ASC作用的pyrin domain (PYD)以及可以辨識雙股去氧核醣核酸的HIN domain。在作者的研究中發現AIM2-ASC複合物可以誘導NF-κB的產生但不能引發干擾素β製造。AIM2-PYD-CFP 融合蛋白可以在細胞質內與ASC座落在一起。利用shRNA 抑制B6老鼠細胞AIM2的生成，在給予poly (dA:dT) 或是牛痘病毒的雙股去氧核醣核酸刺激之下，IL-1β的生成減少，而增加老鼠細胞對於病毒引起的細胞死亡的抵抗。類似的現象也可以在缺乏ASC的老鼠細胞中觀察到：給予缺乏ASC的老鼠細胞poly (dA:dT)刺激，能減少細胞死亡的現象。總結，AIM2是一個在細胞質中可以辨識雙股去氧核醣核酸的受體，並且藉著和ASC、capsase-1組成inflammasome，促使IL-1β產生，並調控受雙股去氧核醣核酸引起的細胞死亡反應。

參考資料：

1.      Takaoka, A. et al.DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. Nature 448, 501–505 (2007).

2.      Muruve, D. A. et al. The inflammasome recognizes cytosolic microbial and host DNA and triggers an innate immune response. Nature 452, 103–107 (2008).