Activation of kinin receptor B1 limits encephalitogenic T lymphocyte recruitment to the central nervous system

Schulze-Topphoff U., et al. Nature Medicine 15, 788-793 (2009)

Speaker: Chih-Cheng Kang (康智程)                     Time: 13:10-14:00, Dec 23, 2009

Commentator: Dr. Yee-Shin Lin (林以行 老師)     Place: Room 601

Abstract:

在 kallikrein–kinin system (KKS)當中，Kinin receptor B1 (Bdkrb1)和 B2分別是由兩種不同異質的 G-protein coupled接受器組合而成的，在過去已了解到 KKS具有引起發炎作用和控制血壓的效果，並且有文獻指出藉由 Bdkrb1結合到 des-Arg9-bradykinin會去調控經由 NF-kB這條路徑所引起的初期發炎作用。此外，在多發性硬化症的病人中利用 microarray assay發現到 prokallikrein KLKB1(它是 kallikrein的前驅酵素，kallikrein會促使 kininogens轉變成 kinins)的量會明顯增加，在蛋白質分析方法裡也看出neurolysin(可以將bradykinin水解成des-Arg9-bradykinin)有明顯的上升。多發性硬化症是一種慢性的自體免疫發炎疾病，它的特徵就是大量的自體反應 T-cells會通過血腦障壁，而導致中樞神經系統引起發炎反應和脫髓鞘作用。因此，作者想要去調查是否Bdkrb1對慢性神經發炎的自體免疫疾病，會不會有扮演著什麼重要角色。在這篇文章裡，他們探索到在多發性硬化症的病人和 experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)的小鼠中，Bdkrb1可以去減緩 T lymphocytes進入到中樞神經系統裡。在 EAE小鼠模式，發現到 Bdkrb1促進劑 R838可以去降低病情的嚴重程度，而 Bdkrb1抑制劑R715則會加速病情的發生。另外在 Bdkrb1 knock out的 EAE mice中，會有很多的免疫細胞浸潤到中樞神經系統內而引起疾病的嚴重程度上升。接著再使用骨髓移植的方式，移植到Bdkrb1缺乏的老鼠或正常的老鼠裡，結果發現在 Bdkrb1缺乏的骨髓移植到老鼠的組別中，TH17 細胞進入到中樞神經的數量會上升，最後作者再利用一個 ex vivo assay，也同樣證實了 TH17細胞在 R838的刺激下，穿透血管障壁膜的數量會明顯減少，但是TH1細胞卻不會有所改變。這篇結論指出 kinin receptor B1可能扮演著一個很關鍵的角色，可以去調控 T cell浸潤到中樞神經系統裡面，並且可能在未來做為一個治療的新方向。

References:

1. Prat E, Martin R. The immunopathogenesis of multiple sclerosis. J Rehabil Res Dev. 39, 187-99 (2002).

2. Merino VF, et al. Molecular structure and transcriptional regulation by nuclear factor-kappaB of the mouse kinin B1 receptor gene. Biol Chem. 386, 515-22 (2005).