Nod2在innate immunity階段所活化的病毒抵禦反應

論文：Activation of innate immune antiviral responses by Nod2

Nat. Immunol. 10:1073–1080 (2009)

報告者：邱穫升              時間：15:10~16:00, Dec. 2, 2009

講評老師：陳舜華 博士             地點：Room 601

摘要：

Pathogen recognition receptor (PRR)的辨認在innate immunity中佔了相當重要的部份；而不同種的PRR可以去辨識出不同pathogen上的pathogen-associated molecular patterns (PAMP)，再藉由個別的訊息傳遞路徑，活化下游免疫相關基因，調控免疫機制的進行。本篇所提到的Nod2，主要是存在於 cytosol 中的一種PRR，在先前研究上指出，Nod2具有辨認外來病原菌細胞壁上的成份-muramyl dipeptide的能力，再造成下游 NF-kB signal transduction pathway活化，啟動 pro-inflammatory gene表現，執行免疫反應。本篇作者群在以往研究上皆是著重在anti-viral innate immunity的研究，故建立了ssRNA-induced IRF3及 IFN-beta表現的大量篩選平台，發現了Nod2可以被存在於cytosol中的non-self ssRNA所活化，最後導致IFN-b產生；In vitro 實驗中，作者利用了多種細胞株進行實驗，像是A549 cells、Nod2^-/-mice所取來的BMMs及MEFs，皆可發現在合成ssRNA處理之下，皆可促使IFN-beta產生，在利用對Nod2具有專一性的siRNA抑制Nod2表現後，皆發現IFN-b所表現的產量明顯下降；其後作者為更貼近實際病毒感染的情況，於是利用了RSV病毒進行感染，所得的實驗結果與上述是一樣的，Nod2皆被成功的活化，促成了IFN-beta產生。為再更進一步去瞭解Nod2和IFN-b產生其中的訊息傳遞路徑，作者利用了蛋白質交互作用相關技術，證實了Nod2在被活化後，會跟粒線體上的MAVS蛋白反應，將訊息傳遞至下游IRF3，入核調控IFN-beta gene表現，另一方面，利用mutagenesis的實驗，作者確定了Nod2運用了其上的NBD及LRR domain和MAVS反應，由此，作者確立了完整的Nod2 訊息傳遞路徑。In vivo方面，實驗上發現在缺乏Nod2表現的狀態下，mice在被RSV感染後，皆較WT mice有更嚴重的病理現象及低存活率，由此顯示了Nod2在anti-viral innate immunity上亦扮演了相當重要的角色。

參考資料：

1.          Luigi Franchi et al. Function of Nod-like receptors in microbial recognition and host Defense. Immunol. Rev. 227 : 106–128 (2009).

2.          Taro Kawai et al. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition. Int. Immunol. 21:317–337 (2009).