利用治療性microRNA抑制小鼠肝癌模式的腫瘤生成

Kota et al.  Cell 137, 1005–1017, 2009

學生:林碩甫

講評老師:呂政展 教授

時間: 2009/11/11  13:10~14:00

摘要:

MicroRNAs (miRNAs)是一段短的RNA序列，主要功能是藉由與目標基因的3′非轉譯區 (3′ UTRs)結合，調控的基因表現¹。在腫瘤中，只有少部分miRNAs會過量表現，大部分的miRNAs都是被抑制的²。目前已經有許多研究發現miRNAs的不正常調控與腫瘤的發生有相關性，並認為miRNAs具有治療腫瘤的潛力。先前的研究證實，許多不同腫瘤會過量表現Myc，並造成大量miRNA被抑制³。被myc所誘導產生的肝腫瘤中，miR-26a是發現被抑制最多的miRNA³。在本研究中，作者證明，只要表現單一個miRNA(即miR-26a)，就可以抑制老鼠肝癌模式的腫瘤生成。首先，作者在老鼠以及人類肝腫瘤中發現miRNA的不正常表現，且miR-26a會調控cyclins D2 and E2的表現並誘導G1 arrest(如下圖)。因此，作者推測肝癌細胞可能是藉由減少miR-26a的表現來影響正常細胞的cell cycle。作者設計利用tetracycline誘導才能表現出MYC的肝癌模式，稱為tet-o-MYC; LAP-tTA老鼠肝癌模式，來進一步探討miR-26a在肝癌細胞所扮演的角色。作者在老鼠一出生即給予tetracycline的相似物doxycycline藉此引發肝癌的形成，11週後，利用adeno-associated virus (AAV)攜帶miR-26a來治療肝癌，發現造成癌細胞的增生被抑制，造成癌細胞專一性的細胞凋亡，而不會造成正常組織的毒性，故在老鼠肝癌模式中有非常好的治療效果。因此，利用正常的miRNA抑制腫瘤細胞的增生也許能成為治療肝癌的新策略。

參考資料:

1.      Bartel  DP & Chen, CZ. 2004. Micromanagers of gene expression: the potentially widespread influence of metazoan microRNAs. Nat. Rev. Genetics 5: 396-400.

2.      Gaur A et al. 2007. Characterization of MicroRNA Expression Levels and Their Biological Correlates in Human Cancer Cell Lines. Cancer Res. 67:2456-2468.

3.      Chang TC. et al. 2007. Widespread microRNA repression by Myc contributes to tumorigenesis. Nat. Genet. 40, 43-50