Endothelial basement membrane laminin a5 selectively inhibits T lymphocyte extravasation into the brain

Wu C et al. Nat. Med. 15, 519-527, 2009

Speaker: Wen-Hsin Yao (姚文欣)                                 Time: 15:10~16:00, Oct. 21, 2009

Commentator: Dr. Huan-Yao Lei (黎煥耀 教授)        Place: Room 601

摘要:

發炎反應產生時，白血球會穿過血管內皮細胞至發炎組織，而這當中的機制已被廣為研究。在血管內皮細胞之下有一層由laminins (Lm)、collegens、nidogens、heparin sulfate等胞外基質組成的基底膜，而基底膜對於白血球的後序的移動是否有所影響則尚未明瞭。在作者先前的研究發現基底膜中富含Lm 8 (a4b1g1)之處是可以讓T細胞穿透的，但T細胞卻無法穿透富含Lm 10 (a5b1g1)的部位¹。此篇文章中，作者在Lm a4缺失(Lama4^-/-)的小鼠上誘發實驗性自體免疫型腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)做為實驗模式，使用此種小鼠的原因是因為牠們會以表現Lm a5來補償缺失的a4，不過血管形態、基底膜成份或細胞間接合蛋白質則沒有改變。當在小鼠上誘發EAE後，相較於正常小鼠，Lama4^-/- 小鼠的疾病嚴重性較低，這可能是因為穿入腦中之致病的CD4⁺ T細胞較少的原故。由於過去文獻指出Lm a4及a5可做為T細胞活化的輔助因子^2,3，因此作者亦使用被動EAE的小鼠模式來排除Lama4^-/-小鼠病情較輕的原因是因為其T細胞的功能缺失。在被動EAE模式中(外給MOG_35-55-specific T細胞)，Lama4^-/-小鼠腦中的MOG_35-55-specific T細胞較正常小鼠少，這個結果暗示了T細胞在穿透Lama4^-/-小鼠腦部靜脈時可能受阻。最後，作者證明T細胞穿透Lm a4時需要藉由integrin a6b1的媒介，但Lm a5則會阻止這個現象發生。總結此篇文章，作者發現Lm a5會阻止integrin a6b1所媒介的T細胞穿透，而這個現象或許可提供日後神經發炎疾病一個新的治療研發方向。

References

1.      Sixt, M. et al. Endothelial cell laminin isoforms, laminin 8 and 10, play decisive roles in in T-cell recruitment across the blood-brain-barrier in an experimental autoimmune encephalitis model (EAE). J. Cell Biol. 153, 933–946 (2001)

2.      Geberhiwot, T. et al. Laminin-8 (a4b1g1) is synthesized by lymphoid cells, promotes lymphocyte migration and costimulates T cell proliferation. J. Cell Sci. 114, 423–433 (2001).

3.      Gorfu, G. et al. Laminin isoforms of lymph nodes and predominant role of a5-laminin(s) in adhesion and migration of blood lymphocytes. J. Leukoc. Biol. 84, 701–712 (2008).