Chfr透過降低組蛋白去乙醯基化酶參與調控腫瘤的轉移機制

論文：Jae Hong Seol., et al. 2009. Chfr is linked to tumor metastasis through the downregulation of HDAC1 Nat Cell Biol, Vol. 11, 295-302, 2009

報告者：曾鈺芬          時間：13:00~14:00, Oct. 21, 2009

講評老師：王淑鶯老師   地點：Room 601

摘要：

Chfr具有Ubiquitin 途徑中的E3 ligase功能，並且可以作用在細胞週期，當遇到細胞分裂時的壓力時，會藉由延緩進入metaphse而調控細胞分裂的checkpoint，在之前的研究指出在一些癌症中的細胞裡，Chfr的表現量是下降的¹。組蛋白去乙醯基化酶1 (HDAC1)已知可以在細胞週期，細胞分裂繁殖，以及癌細胞的轉移裡抑制目標基因的轉錄^{2, 3}。作者藉由液相層析分析-質譜儀的親和性純化去釐清HDAC1是否是與Chfr作用的蛋白，實驗結果是確定的後，他們發現Chfr的C端末的胱胺酸區(cysteine-region)對於與HDAC1作用是必須的，並且是直接的作用。他們也證明組蛋白去乙醯基化酶1之去乙醯基化酶與Chfr的作用是有關的。此外，Chfr因為有ubiquitin ligase的活性，所以當HDAC1結合上Chfr的胱氨酸區域時，HDAC1就會被ubiquitylation，造成蛋白走向proteasomal的降解。HDAC1還可以透過p21^cip1/waf1啟動子上的sp1區結合到cyclin-dependent kinase的抑制者：p21^cip1/waf1 而抑制p21的活性。Chfr活化p21的表現是藉由抑制HDAC1和造成p21-dependent細胞週期停止於G1期，並且當Chfr的表現量過多時，抑制HDAC1使其表現量下降，或是給予TSA藥劑都可以在matrigel invasion assay中看到乳癌細胞MCF-7的侵犯能力有減低的情況，總而言之，作者證明Chfr的在藉由調控HDAC1的功能是可以當作是一種抑制腫瘤的蛋白。

參考資料：

1.        Scolnick, D.M. & Halazonetis, T.D. Chfr defines a mitotic stress checkpoint that delays entry into metaphase. Nature 406, 430-435 (2000).

2.         Wang, A.G. et al. Histone deacetylase 1 contributes to cell cycle and apoptosis. Biological & pharmaceutical bulletin 28, 1966-1970 (2005).

3.         Kim, J.H. et al. Transcriptional regulation of a metastasis suppressor gene by Tip60 and beta-catenin complexes. Nature 434, 921-926 (2005).