磷酸酶WIP1負調控NF-kB訊息傳導

WIP1 phosphatase is a negative regulator of NF-kB signalling

J. Chew et al., Nat. Cell Biol. 11:659-66 (2009)

Speaker: Tsung-Chih Huang (黃琮智)                          Time: 15:10-16:00, Oct. 14, 2009

Commentator: Dr. Pei-Jung Lu (呂佩融博士)             Place: Room 601

摘要

NF-kB為一個轉錄因子，並且可調控細胞增生、存活以及發炎反應的進行。NF-kB組成的成員包括：p50、p52、p65、RelB和c-Rel.   NF-kB在細胞質內會和IkB蛋白質結合，呈現不活化的狀態。  當IkB被IkB kinase (IKK) 複合體磷酸化時，會使的IkB透過ubiquitin-proteasome途徑被分解，並導致NF-kB可以移動到細胞核內，並且活化下游的基因表現。  IKK複合體的組成包括IKKa、IKKb和一個調控次單元IKKg。雖然IKK/ NF-kB的活化路徑已充分被研究，然而負調控NF-kB的訊息路徑仍不清楚。WIP1是一個Ser/Thr磷酸酶2C的成員之一。  WIP1在許多癌細胞中大量被表現，因此WIP1被認具有致癌的能力。  本篇論文作者利用genome-scale siRNA screen的方式，發現到WIP1可負調控NF-kB活性。  大量表現WIP1會減少NF-kB結合到其目標基因的能力，然而降低WIP1蛋白質表現則可以增加NF-kB結合到其目標基因的能力。  過去文獻指出，p38可以正向調控NF-kB signaling [1]，而WIP1也被報導可以對p38進行負調控 [2]。  作者的實驗證WIP1可以藉由p38-dependent或p38-independent的方式來調控NF-kB的活化。  此外大量表現WIP1會造成NF-kB次單元p65在Ser536這個位點被去磷酸化。  p65必須在Ser536被磷酸化才可以召集co-activator p300到p65蛋白質上，進而增加NF-kB轉錄能力。在WIP1^-/-小鼠發現p65在Ser536位點的磷酸化有增加的現象，NF-kB下游的基因表現也有增加的情形。  總述作者的實驗結果，WIP1此磷酸酶可以藉由對p65在Ser536位點進行去磷酸化，進而達到負調控NF-kB訊息傳遞路徑。

References

1.      S. Saccani et al. (2002) p38-depentent marking of inflammation genes for increased NF-kB recruitment. Nat. Immunol. 3:69-75

2.      M. Takekawa et al. (2000) p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV radiation. EMBO J. 19:6517-26