Prostaglandin E₂-EP4 signaling promotes immune inflammation through T_H1 cell differentiation and T_H17 cell expansion

Chengcan et al. Nature Medicine 15, 633-640 (2009)

Speaker: 李建勳                                                  Time:14:00-15:00 10/07 2009

Commentator: 王志堯 老師                              Place: Room 601

Prostaglandin E₂ (PGE₂) 過去已被認為可以經由其專一的G protein-coupled receptors: EP2和EP4來上調細胞內cyclic AMP進而抑制T_H1的分化。但是，卻很少在in vivo看到此現象。T細胞在許多疾病發展中扮演重的角色；T_H1和T_H17和其所分泌的細胞激素已在許多疾病動物模式被證實和疾病的發展是相關的，包括experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)、collagen-induced arthritis (CIA)、contact hypersensitivity (CHS)等。

而作者想知道PGE₂是否會調控T細胞的分化，進而影響和相關疾病的發展。在分離了老鼠naïve T細胞在不同T helper subsets分化狀況下，給予了PGE₂發現會經由細胞上的EP2、EP4促進T_H1的分化，在其他subsets卻沒看到如此的現象。此外，發現PGE₂在已分化成T_H17的細胞可以經由EP2、EP4增加IL-23所引起的T_H17 expansion。顯示了PGE₂對於許多疾病相關的T_H1和T_H17有增加其細胞數量的功能。然而；IL-23對於T_H17分化是重要的；而PGE₂更進一步影響了IL-23主要分泌的細胞：dendritic cells (DCs)。外加PGE2會經由EP4增加被a-CD40所活化的DC分泌IL-23；不僅如此，DC本身即會產生內生性的PGE₂刺激活化的DC分泌IL-23。

PGE₂藉由讓T_H1、T_H2細胞增加，並增加活化的DC分泌IL-23進而促進許多疾病的進行。這個發現也在利用CHS和EAE的動物模式所被證實；在CHS和EAE的老鼠給予EP4的antagonist發現老鼠的T細胞proliferation能力下降、IFN-γ和IL-17分泌量降低，最終疾病程度明顯下降。這個in vivo的結果顯示除了傳統抑制細胞激素的方法可以用來治療疾病，藉由調控PGE₂來控制T細胞的分化也許可以在許多疾病上控制免疫反應的強弱來達到治療的效果。

References

1.    Harris et al. Prostaglandins as modulators of immunity. Trends Immunol. 23, 144–150 (2002)

2.    Betz et al. Prostaglandin E2 inhibits production of TH1 lymphokines but not of Th2 lymphokines. J. Immunol. 146, 108–113 (1991)

Model: