抑制Atg16L1表現促進由內毒素刺激引起IL-1β產生

Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1β production.

 Saitoh T., et al. Nature. 456, 264-268 (2008).

Speaker : Chia-Ming Liu (劉佳明)                                Time: 14:10~15:00, Jun. 03, 2009

Commentator: Dr. Shen-Jeu Won (翁舷誌 博士)        Place: Room 601

Abstract:

克隆氏症為腸道慢性發炎疾病，一般認為是由於腸道內菌叢刺激宿主免疫系統過度活化所造成，但是引起疾病的分子機制目前仍尚未了解。近年利用全基因相關研究發現參與在細胞自噬形成過程中的分子，Atg16L1，其基因的變異對於克隆氏症的發生有相關性¹。細胞自噬為細胞用來自我保護、維持細胞內平衡的一個機制，當細胞受到養分不足的壓力之下便會利用細胞自噬的方式來分解細胞內的胞器供細胞利用以維持細胞的存活，目前的研究指出細胞自噬也參與在許多疾病的預防²。在此篇文獻，作者探討Atg16L1在自噬體形成過程中的重要性以及其對於發炎反應的影響。在缺少Atg16L1表現的老鼠胚胎纖維母細胞中，可以看到細胞處在飢餓的情況下並不影響Atg12和Atg5的結合，但會影響LC3-1切割形成LC-2，並且細胞內藉由細胞自噬分解的長存蛋白質也有聚積的現象，由此可知Atg16L1會影響細胞自噬體的形成。另外在缺少Atg16L1表現的巨噬細胞中經由細菌內毒素(lipopolysaccharides，LPS)的刺激下會產生大量的IL-1β。此外作者發現在缺少Atg16L1表現的巨噬細胞中藉由細菌內毒素刺激Toll-like receptor 4 (TLR4)，會經由TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β (TRIF)媒介NALP3 inflammasome的活化，而NALP3 inflammasome的活化促使caspase-1的活化，進而針對未成熟的IL-1β、IL-18進行切割，產生成熟的IL-1β、IL-18。在缺少Atg16L1表現的老鼠上先施以dextran sulphate sodium (DSS)引發腸炎後，也可發現較高量的IL-1β，顯示在腸道發炎反應中Atg16L1在其中扮演了抑制發炎的角色。經由本篇文獻作者發現Atg16L1對於細胞自噬的形成有重要性並且對於細菌內毒素引起的發炎反應也扮演了一個調節者的角色。

References:

1.          Hampe, J. et al. A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1. Nat. Genet. 39, 207–211(2007).

2.          Mizushima, N., et al. Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature. 451, 1069–1075(2008).