Pten基因缺失導致小鼠的攝護腺癌需要mTOR Complex 2的參與

mTOR Complex 2 Is Required for the Development of Prostate Cancer Induced by Pten Loss in Mice

David A. Guertin et al., Cancer cell 15:148-159 (2009)

講者:黃琮智                                                          時間: 13:10-14:00, Jun. 3, 2009

講評老師:呂佩融 博士                                                地點: 601室

摘要

mTOR為一Ser/Thr激酶，能夠調控細胞的生長與蛋白質合成。mTOR所存在兩種複合體型式分別為：mTOR complex 1 (mTOC1)及mTOR complex 2 (mTORC2)。 mTOR complex1 主要由mTOR、mlST8/Gbl和raptor次單元組成；mTOR complex 2則主要由mTOR、mlST8/Gbl和rictor次單元組成 [1]。過去的研究已知道mTORC1會受到Akt的活化。使得mTORC1活化S6K蛋白質，進而促使細胞內蛋白質合成。mTORC2則是已被報導，會對於Akt Ser473的位置進行磷酸化作用 [2]。然而，mTORC2在腫瘤生成過程當中，所扮演的角色仍然是未知。本文作者在此論文證明：利用shRNA去抑制PC-3細胞 (人類攝護腺癌細胞，無pten基因存在)中的Rictor蛋白質。在in vitro實驗中，作者發現抑制Rictor蛋白質表現，會造成PC-3細胞增長速率的降低，並且減少在免疫不全老鼠體內腫瘤生成的情形。此外，同時也發現到Pten^+/-老鼠會自發性產生腫瘤。然而，Pten^+/- Rictor^+/-老鼠比起Pten^+/-老鼠，則具有較長的存活時間。因此意味Rictor可能為一個haploinsufficient基因。作者也使用條件性基因剔除(conditional knockout)小鼠進行實驗，發現Pten^loxP/loxPRictor^loxP/loxPPB-Cre⁺小鼠，相較於Pten^loxP/loxPB-Cre⁺小鼠而言，條件性基因剔除小鼠攝護腺的表皮細胞，具有較少Akt蛋白質受到磷酸化的現象。此外，Pten^loxP/loxP Rictor^loxP/loxPPB-Cre⁺小鼠也會減少Akt下游的受質，如FoxO1、GSK3b和PRAS40蛋白質的磷酸化作用。最後，作者證實將Rictor基因剔除之後，能保護攝護腺表皮細胞因Pten基因缺失導致細胞轉型的情形。更重要的是，作者發現Rictor基因的缺失，並不會對於正常細胞造成影響。總述而言，透過此論文的實驗結果，可知道在Pten基因缺失導致小鼠的攝護腺癌，是需要有Rictor基因的參與存在才能使腫瘤生成。作者的發現為癌症治療，提供一種藉由抑制mTOR complex 2活性的新治療方式。

圖: 抑制Rictor蛋白質表現，會造成PC-3細胞在免疫不全老鼠體內腫瘤生成的減少。

參考文獻

1.  Reiling, J.H., and Sabatini, D.M. (2006). Stress and mTOR signaling. Oncogene 25, 6373-6383.

2.  Sarbassov, D.D., Ali, S.M., and Sabtatini, D.M. (2005). Growing roles for the mTOR pathway. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 590-603.