PHD2 基因異型合子缺失經由內皮細胞的正常化作用能夠恢復腫瘤氧氣供應並抑制其轉移

Mazzone et al.  Cell 136, 1–13, 2009

學生:林碩甫                                      時間: 2009/5/20, 15:00~16:00

講評老師:呂政展 教授                     地點: 601教室

摘要:

腫瘤細胞透過血液獲得氧氣供應以及廢物的排除，在擴散作用的限制之下，當血管不能提供足夠的氧氣時，腫瘤細胞會入侵周圍的正常組織找尋氧氣甚至轉移到其他器官組織。內皮細胞排列在血管內壁，扮演著組織氧氣供應的門戶。本篇論文研究的重點是一種內皮細胞的氧氣感測分子prolyl hydroxylase domain protein 2 (PHD2)。PHD2能夠將hypoxia-inducible factors (HIFs)降解¹。在缺氧狀態下，PHD蛋白質的活性會降低，使得HIFs穩定存在，誘發endothelial growth factor (VEGF)²表現。而VEGF是一種在正常組織以及腫瘤中主要用來刺激血管新生的分子。本篇作者分析PHD2蛋白質是調控腫瘤氧氣供應的關鍵分子，並且參與血管系統的型態改變。作者製造一種PHD2基因異型合子缺失的老鼠，發現腫瘤細胞在正常鼠以及PHD2+/- 鼠中展現相同的生長速度，但是腫瘤血管的型態卻大不相同。正常鼠的腫瘤中，具有較差的血流供應，並導致低氧的環境，使得VEGF大量產生。然而，PHD2+/- 鼠的腫瘤血管表現得較正常化，使得腫瘤獲得較好的血流供應以及氧氣供應，同時抑制了腫瘤的入侵血管以及轉移。而血管內皮細胞的正常化也使得腫瘤得到較好的氧氣供應，使得VEGF產生較少，細胞對VEGF產生抗性，並且產生大量的soluble VEGF receptor-1 (sVEGFR-1)與VE-cadherin。這些被PHD2所調控的分子，能夠將內皮細胞正常化，使內皮細胞恢復功能。最後，內皮細胞的正常化作用能夠影響腫瘤的入侵與轉移，在未來的腫瘤治療上提供重要的貢獻。

參考資料:

1.      Semenza GL et al. 2003. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 3: 721–732.

2.      Qing G & Simon MC. 2009. Hypoxia inducible factor-2α: a critical mediator of aggressive tumor phenotypes. Curr. Opin. Genet. Dev. 19: 1–7.