PDK1整合T細胞接受器及CD28共同接受器的訊息傳遞路徑以誘發NF-kB及活化T細胞

論文：Sung-Gyoo Park, et al. 2009. The kinase PDK1 integrates T cell antigen receptor and CD28 coreceptor signaling to induce NF-kB and activate T cells. Nat. Immunol. 10: 158-166

報告者: Chia-Hui Huang (黃佳慧)                       時間: 14:00~15:00, May 20, 2009

講評老師: Dr. Pin Ling (凌斌 老師)                    地點: Room 601

摘要：

        在抗原呈現細胞完全活化T細胞的過程中，除了需要抗原呈現細胞上帶有peptide的組織相容抗原和T細胞上的T細胞接受器結合外，還需要抗原呈現細胞上的B7分子和T細胞上的CD28共同接受器結合，以活化NF-kB、NFAT及AP-1等轉錄因子[1]，繼而產生IL-2，才得以完全地活化T細胞，使T細胞走向增生、分化，以成為作用型T細胞。然而，對於T細胞接受器及CD28共同接受器同時作用的情況下，如何起始訊息傳遞路徑以活化NF-kB，尚未了解透徹。3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1)在蛋白質的生成、細胞的存活、代謝、附著及移動等生理功能中扮演重要的角色，而先前也有科學家的研究指出，PDK1基因剔除的老鼠胚胎，在胚胎發育過程第九天即走向死亡的命運[2]。因此，作者產生了在CD4⁺ T細胞中專一性將PDK1基因剔除的老鼠，以其為實驗模式作研究，發現在CD28共同接受器的結合下，PDK1為活化CD4⁺ T細胞所必須，但不影響參與在傳統T細胞接受器訊息傳遞下游的Jnk、p38及NFAT的活化。然而，令作者感到比較意外的是，儘管PDK1被報導參與在細胞存活及代謝中扮演重要的角色，但在作者本篇的研究中卻發現PDK1的缺失並不影響 CD4⁺ T細胞的存活率。CD28共同接受器的結合也調控了PDK1在細胞中的位置及Thr513的磷酸化。被磷酸化的PDK1會吸引PKC-q至脂筏，並和PKC-q結合，使其磷酸化而活化，同時也吸引�nCARMA1至脂筏，使PKC-q得以將 CARMA1磷酸化，這些分子的活化皆為活化NF-kB所必須。綜合作者的發現可知，CD28共同接受器的結合，引發了的PDK1在Thr513的位置上被磷酸化，此活化的PDK1整合了T細胞接受器及CD28共同接受器的訊息傳遞路徑，進而活化NF-kB，最後活化了T細胞。

參考資料：

1.      Rincon, M. & Flavell, R.A. 1994. AP-1 transcriptional activity requires both T-cell receptor-mediated and co-stimulatory signals in primary T lymphocytes. EMBO J. 13: 4370–4381.

2.      Lawlor, M.A. et al. 2002. Essential role of PDK1 in regulating cell size and development in mice. EMBO J. 21: 3728–3738.