線蟲的神經內分泌訊息藉由胰島素訊息路徑調節先天免疫系統

論文：Neuroendocrine signals modulate the innate immunity of Caenorhabditis elegans through insulin signaling. Nature Immunology 9:1415-1424 (2008)

報告者：王政育                時間：14:00~15:00, May 6, 2009

講評老師：Dr. Pei-Jane Tsai (蔡佩珍老師)         地點：Room 601

摘要：

雖然已有許多的證據顯示神經系統與免疫系統之間的關連性¹，但是它們彼此之間相互影響的機制尚未明朗。本篇作者利用線蟲感染綠膿桿菌的感染模式評估神經內分泌訊息與先天免疫之間的互動關係，一開始他們發現如果線蟲神經末梢分泌減少，將會大大增加線蟲感染綠膿桿菌後的存活率。後來將神經末梢分泌鎖定到Dense core vesicles (DCVs)所分泌的物質，他們發現有DCVs缺陷的線蟲在感染綠膿桿菌後，存活率比控制組高。將綠膿桿菌接上GFP螢光，觀察到DCVs缺陷的線蟲擁有高的綠膿桿菌清除率，經由real-time PCR分析顯示，高綠膿桿菌清除率與線蟲先天免疫相關基因高度表現有關。並且在神經末梢分泌過多的線蟲突變種觀察到相反的結果。

從過去的研究線索²，作者推測胰島素訊息路徑參與DCVs調節先天免疫系統。胰島素訊息路徑下游分子DAF-16會活化先天免疫相關基因，實驗結果顯示如果DCVs缺陷的線蟲同時擁有DAF-16缺陷，原先綠膿桿菌感染抵抗性將會喪失。如果神經末梢過度分泌的線蟲同時擁有DAF-2(胰島素訊息起始者)缺陷，將會讓線蟲的綠膿桿菌感染抵抗性恢復。同時過去研究顯示DCVs內含有DAF-2的受體: ins-7蛋白，神經末梢過度分泌的線蟲同時擁有ins-7缺陷，將會使線蟲的綠膿桿菌感染抵抗性恢復。因此作者認為線蟲的神經內分泌訊號，會藉由胰島素訊息傳遞路徑，抑制先天免疫系統功能。

起初線蟲的胰島素訊息傳導路徑被發現與壽命長短有關，並且藉由物種同源保留相似性發現在高等物種對應的分子，也在果蠅，老鼠上發現類似的現象。胰島素訊息傳導路徑除了傳統上認為生長與代謝調控有相關性外，本篇作者發現此訊息路徑還參與調控先天免疫系統，

從insulin-like growth factor treatment的動物實驗上發現具有免疫抑制的效果來看，調控胰島素訊息傳遞路徑具有未來臨床應用潛力。

參考資料：

1.      Brogden, K.A. et al. The nervous system and innate immunity: the neuropeptide connection.

Nat. Immunol. 6, 558–564 (2005).

2.      Garsin, D.A. et al. Long-lived C. elegans daf-2 mutants are resistant to bacterial pathogens.

Science 300, 1921 (2003).