小鼠與人類模式下倚賴Ras與PI3K所引起的乳癌需要focal adhesion kinase的訊息傳遞

論文：. Giancotti, F. G., et al. 2009. J. Clin. Invest. 119(2):252-66Ras- and PI3K-dependent breast tumorigenesis in mice and humans requires focal adhesion kinase signaling

報告者：曾鈺芬                           時間：13:10~14:00, Apr. 29, 2009

講評老師：楊倍昌教授               地點：Room 601

摘要：

腫瘤細胞通常都需要致癌基因的訊息傳遞去維持腫瘤形成的病程，像是透過Ras與PI3K的傳遞路徑，Focal adhesion kinase (FAK)是一種不需要受器的酪胺酸kinase，當integrin結合到細胞外基質後會招來FAK結合到細胞骨架的蛋白：Talin與Paxillin而活化，此時的FAK的酪胺酸397位置會自體磷酸化再透過結合Src而活化PI3K與Ras的訊息傳遞。FAK在細胞存活、細胞繁殖與侵犯其他細胞都扮演的很重要的角色，抑制這個因子也抑制了人類乳癌細胞對其他細胞的侵犯能力，也抑制了癌細胞轉移；但FAK的角色是參與造成腫瘤的形成或是腫瘤形成後的病程仍有待釐清，首先作者由臨床的人類乳癌腫瘤中發現FAK有50%的比例會擴增，所以接下來在實驗方面作者用了老鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)感染小鼠去研究乳癌癌化的機制，經過Cre-Loxp的機制得到腫瘤可自發性形成於乳腺且FAK僅在乳腺細胞中不表現的小鼠(MMTV-PyMT;Cre;FAK^fl/fl mice)，在這實驗下觀察到乳癌癌化是被抑制的，在缺少FAK後，腫瘤細胞的繁殖、侵犯、存活與轉移的能力都是被抑制的；此外，實驗中也證明FAK的酪胺酸397這個位置對於FAK的活化、癌化的形成是必須的，同時更提出它可以去維持在Ras與PyMT所造成細胞轉形後的型態，而FAK也會和integrin beta4訊息共同去維持Neu-所調控的細胞轉形，但是抑制FAK並不會影響原本致癌基因的訊息傳遞，也不會影響正常的乳腺上皮細胞，實驗之後也證明FAK在小鼠模式下與人類的乳癌細胞當中所扮演的角色都是一致的。總而言之，FAK對於致癌基因的訊息傳遞的路徑中是一個不可或缺的角色，它不僅去參與啟動腫瘤的形成的機制並維持腫瘤形成後的病程，從這些實驗當中似乎是證實了FAK的出現可以當作在治療致癌基因訊息傳遞上一個有潛力的標的，並且可以是乳癌當中廣泛治療的目標。

參考資料：

1. McLean, G.W., et al. Specific deletion of focal adhesion kinase suppresses tumor formation and blocks malignant progression. Genes & development 18, 2998-3003 (2004).

2. Guo, W., et al. Beta 4 integrin amplifies ErbB2 signaling to promote mammary tumorigenesis. Cell 126, 489-502 (2006).