Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment

Kortylewski et al. Cancer Cell 15,114-123 (2009)

Speaker: 李建勳                                                  Time:14:00-15:00 04/22 2009

Commentator: 黎煥耀 老師                              Place: Room 601

Stat3(signal transducer and activator of transcription 3)在許多cancer中扮演重要的角色，在tumor cell中活化可以幫助tumor cell-cycle進行、提供細胞生存的訊號、血管生成，甚至逃避免疫的監控。tumor可以藉由活化Stst3抑制分泌可以引起免疫反應的cytokines和chemokines，另一方面增加分泌許多抑制免疫反應的因子如：IL-10和VEGF藉此來提供一個適合腫瘤生長的環境。而在cancer中會有許多的免疫細胞參予其中，這些免細細胞包含了巨噬細胞、DC以及T細胞；而本篇作者發現，Stat3不僅是在tumor細胞活化調控，更在tumor微環境下來調控免疫細胞中的Stat3活性達到逃避免疫反應的目的。

IL-12(p35,p40)是一個對抗cancer的重要cytokine，可以活化NK cell、Th1、CTL來對抗tumor cell，而其同一family的cytokine：IL-23(p19,p40)在先前研究對於慢性發炎扮演重要角色；而先前利用knock out IL-12或IL-23實驗可以發現其對於tumor生長有著截然不同的影響；knock out IL-12使tumor生長更好，而knock out IL-23使得tumor生長較差。而作者發現在B16 tumor中的巨噬細胞和DC皆表現活化的Stat3並且利用knock out Stat3發現在巨噬細胞中Stat3和NFkB可以直接活化IL-23 promoter，而另一方面在DC中的Stat3會抑制經c-Rel所活化的IL-12路徑。先前研究發現B16 tumor有超過50%浸潤的T cell為Treg，更有趣的是作者發現了這些Treg上表現了IL-23R，而在knock out Stat3或是加入了anti-IL-23R Ab阻斷Stat3活性造成Treg的IL-10和Foxp3表現量降低，意味著Stat3也貢獻了Treg的免疫抑制功能。

本篇提供了一個重要的觀點在於cancer中Stat3可以在不同免疫細胞調控了IL-12和IL-23的平衡，在cancer微環境中Stat3一方面使巨噬細胞偏向分泌幫助tumor形成的cytokine：IL-23，另一方面抑制了DC分泌IL-12，並且在Treg中調控免疫抑制的能力，最終營造了一個適合tumor生長的微環境。

References

1.      Langowski et al. IL-23 promotes tumour incidence and growth. Nature 442, 461–465. (2006)

2.      Kortylewski, et al. Inhibiting Stat3 signaling in the hematopoietic system elicits multicomponent antitumor immunity. Nat. Med. 11, 1314–1321. (2005)