A Stress Signaling Pathway in Adipose Tissue Regulates Hepatic Insulin Resistance

Guadalupe Sabio et al Science 322(5907):1539-43 2008

Speaker: Tsung-Ying Hsieh(謝宗穎)                                Time: 13:00~14:00, April. 22, 2009

Commentator: Dr. Yau-Sheng Tsai (蔡曜聲老師)  Place: Room 601

中文摘要：

第二型糖尿病，也稱為非胰島素依賴糖尿病，其定義症狀是胰島素抗性和有缺陷的胰島素分泌。肥胖則是主要造成胰島素抗性和代謝症候群的原因，但是肥胖和胰島素敏感度降低的關係依舊不是很清楚。最近有報導指出，在脂肪組織中，巨噬細胞的浸潤並釋放發炎因子，如IL-6和TNF-a，會導致脂肪發炎並且有可能藉由干擾胰島素訊息路徑的傳遞造成胰島素抗性。先前就有報導指出JNK-1是肥胖和胰島素抗性一個重要的調控者。在高脂質食物狀況下，除了造成肥胖和胰島素抗性外，可以發現在多個器官JNK1有被活化的情形出現。之前已知透過cytokine，可以在這些胰島素結合的細胞內，去阻擋JNK1的活化。但是，如何透過JNK1在身體內不同器官做調控，仍舊不清楚。這篇研究中，作者利用特定組織JNK1基因剔除小鼠，去看特定組織或細胞中JNK1的角色，包括巨噬細胞和脂肪組織。餵高脂質食物給這些老鼠，發現只有脂肪組織剔除掉JNK1的小鼠可以改善對胰島素的抗性。接著，作者用高胰島素-正糖鉗夾實驗去看在高脂質食物下，脂肪組織剔除掉JNK1的小鼠，對葡萄糖的代謝能力，發現其肝臟器官胰島素的抗性有很明顯的改善。為了確定在肝臟中，JNK1對胰島素的作用影響，作者檢視肝臟中，胰島素刺激之下的訊息傳導路徑，包括Ser/Thr的磷酸化和AKT的活化，發現在高脂質食物下，脂肪細胞JNK1剔除的小鼠，其肝臟細胞AKT有正常的磷酸化，而這結果和高胰島素-正糖鉗夾實驗是一致的。除此之外，脂肪組織藉由JNK1去分泌出IL-6可以使得肝臟的SOCS3有很明顯的增加，SOCS3是可以導致胰島素抗性的蛋白質。作者用外加的方式，注射IL-6給脂肪組織剔除掉JNK1的小鼠，會使其在肝臟出現胰島素抗性。在這篇文獻中，作者發現了由JNK1所主導的新訊息傳導路徑，經由脂肪組織的JNK1，分泌出IL-6，藉著paracrine的方式，去調控肝臟的胰島素抗性(如圖一) 。

 圖一

參考資料：

1. J. Hirosumi et al., Nature 420, 333 (2002).

2. P. J. Klover, A. H. Clementi, R. A. Mooney, Endocrinology 146, 3417 (2005).

3. R. A. Mooney, J. Appl. Physiol. 102, 816 (2007).