Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis

Sunhwa Kim, Hiroyuki Takahashi, Wan-Wan Lin, Pascal Descargues, Sergei Grivennikov, Youngjun Kim, Jun-Li Luo & Michael Karin

Nature 457, 102-107 (2009)

Speaker: 張竣泓                                Time: 14:00~15:00, April 08, 2009

Commentator: 楊倍昌 老師             Place: Room 601

中文摘要:

惡性腫瘤可以遠距離的轉移，除了需要細胞本身基因表現的改變來幫助，也需要來自外在腫瘤周圍的環境因子的影響，尤其是腫瘤相關的發炎反應(tumor-associated inflammatory milieu)，包括浸潤到腫瘤組織中的免疫細胞以及他們的產物，另外還有細胞外基質以往被認為作為腫瘤生長的基架。腫瘤的進展以及轉移都被證實都和浸潤的myeloid cells以及其所分泌的cytokines造成的發炎環境有著正相關的關係。為了要了解腫瘤細胞如何影響影響整個發言環境的進展，本篇作者收集了培養不同腫瘤細胞的上清液並檢測腫瘤所分泌可能活化巨噬細胞的分子；在所有的腫瘤細胞中，發現最有轉移能力的肺癌細胞(Lewis lung carcinoma, LLC)所釋放的物質可以經由刺激TLR2使巨噬細胞產生大量的IL-6以及TNF-α，此外，結果發現TLR2活化和其下游產生的TNF-α是對腫瘤細胞的轉移是必需的。經由純化並分析腫瘤上清液中的物質，發現一種蛋白糖的細胞外基質稱做versican在其中，過去研究就知道versican經常在腫瘤組織中大量表現，此篇更發現versican會經由TLR2以及coreceptor TLR6, CD14來活化巨噬細胞。利用RNA interference的技術以及TLR2基因剔除的老鼠來做研究，更發現versican在會刺激細胞經由TLR2來產生各種的cytokine或chemokine來幫助腫瘤轉移。這些發現可以讓我們了解腫瘤細胞其實有能力”hijack”體內的免疫細胞，使免疫細胞反而會幫助整個發炎環境的生成且此環境有利於腫瘤細胞轉移。

References:

1.    Kopfstein, L. & Christofori, G. Metastasis: cell-autonomous mechanisms versus contributions by the tumor microenvironment. Cell Mol. Life Sci. 63, 449-468 (2006).

2.    Pollard, J. W. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. Nature Rev. Cancer 4, 71-78 (2004).

3.    Wight, T. N. Versican: a versatile extracellular matrix proteoglycan in cell biology. Curr. Opin. Cell Biol. 14, 617-623 (2002).