輔助蛋白媒介之細胞自噬可以調控神經生存因子MEF2D

論文:

Yang Q., et al. Regulation of neuronal survival factor MEF2D by chaperone-mediated autophagy. Science 323(5910): 124-127 (2009)

報告者：王柏舜                           時間：14:00-15:00, Mar. 11, 2009

講評老師：徐麗君 老師             地點：Room 601

摘要：

輔助蛋白媒介之細胞自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)是一種於真核細胞中藉由溶酶體(lysosomes)選擇性地清除細胞內蛋白質之分解系統⁽¹⁾。此過程包括細胞質蛋白需含有一獨特之KFERQ-like motif，且能夠被以熱休克蛋白70(heat shock protein of 70 kda, Hsc 70)為主之分子輔助蛋白複合體所認識並進行蛋白質構形拆解，進一步地與溶酶體膜上之專一受器，即溶酶體膜相關蛋白2A(lysosome-associated membrane protein type 2A, LAMP 2A)結合，幫助受質蛋白橫越溶酶體膜，最終送至溶酶體內腔中以酵素分解之。肌細胞促進因子(myocyte enhancer factor 2, MEF2)的成員是高度表現於神經細胞內之轉錄因子，其所調控之標的基因具有掌控神經細胞生長分化及存亡之重要功能⁽²⁾。近年來許多相關研究指出，細胞自噬反應之失調與神經退化性疾病之發生密切相關。然而，輔助蛋白媒介之細胞自噬藉由何種分子機轉直接調控神經細胞之命運，迄今鮮為人知(圖一)。本篇作者首先證實輔助蛋白媒介之細胞自噬途徑在調控MEF2D蛋白活性上扮演主要角色。此外，他們亦發現MEF2D蛋白持續自細胞核內送出，並和細胞質中的熱休克蛋白70進行交互作用；相反地，若抑制輔助蛋白媒介之細胞自噬途徑，則會使不具活性之MEF2D蛋白持續累積於細胞質內。α-突觸核蛋白(α-synuclein) 作為輔助蛋白媒介之細胞自噬的受質，是一大量表現在神經細胞的蛋白，其基因突變或功能異常皆與帕金森氏症之病程發展有極大關係⁽³⁾。作者進一步觀察在α-突觸核蛋白基因轉殖鼠及患有帕金森氏症臨床病人的大腦中，可測得顯著高量之MEF2D蛋白含量，累積於神經細胞的細胞質(圖二)。有趣地是，作者證實不論是野生型(wild-type)或與帕金森氏症相關之突變型(A53T mutant)的α-突觸核蛋白，皆能抑制MEF2D蛋白之正常功能，終造成神經細胞大量死亡，顯示α-突觸核蛋白能妨害MEF2D蛋白利用輔助蛋白媒介之細胞自噬途徑進行分解，致使MEF2D蛋白聚積於細胞質內，並提供誘發帕金森氏症病程發展之可能分子機轉。總結上述結果，本篇作者揭開輔助蛋白媒介之細胞自噬途徑，確實能利用調控神經生存因子MEF2D之蛋白分解，於神經細胞存亡中扮演重要角色；同時，該途徑之發現及分子調控機轉為帕金森氏症之治療及藥物研發賦予新契機。

參考資料：

1.      Dice J. F., et al. Chaperone-mediated autophagy. Autophagy 3(4):295-299 (2007).

2.      Heidenreich K. A., et al. Myocyte enhancer factor-2 transcription factors in neuronal differentiation and survival. Mol. Neurobiol. 29(2): 155-166 (2004).

3.      Cuervo A, M., et al. Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediated autophagy. Science 305(5688): 1292-1295 (2004).

圖一、本篇研究主要欲探討輔助蛋白媒介之細胞自噬藉由何種分子機轉直接調控神經細胞之存亡。

圖二、作者證實在α-突觸核蛋白基因轉殖鼠及帕金森氏症病人的大腦內，皆有高量α-突觸核蛋白與MEF2D蛋白之表現，暗示神經性蛋白異常堆積於腦內，確實與神經退化性疾病之病程發展有密切關係。