NUMB 調控 p53 抑制腫瘤生長的活性

Ivan N. Colaluca, et al. 2008. Nature 451, 76-80

演講者: 林碩甫                              時間: 2008/12/17   15:00~16:00

講評老師:賴明德 教授                地點:  601教室

摘要:

          P53是一個已知的tumor suppressor以及transcription factor。在細胞受到外界的壓力刺激之下，P53可以誘導有關細胞週期、老化、細胞凋亡的基因表現。P53能夠被HDM2，一種E3 ubiquitin ligase所抑制並且導致P53 protein被分解。前人研究發現，當P53與HDM2無法結合或是抑制HDM2 E3 ligase的活性會導致p53快速的穩定活化，與tumor的發育、分化息息相關。另一個與調控細胞分化命運有關的細胞表面受體分子Notch，可能扮演著維持細胞發育、分化、生長、平衡的角色。Numb的功能主要是抑制Notch的訊息傳遞，並參與細胞命運的決定(1)。前人研究指出，Numb可以被HDM2所ubiquitinated(2)。在本研究中，作者發現in vivo中Numb可以和內生性的HDM2 與 p53結合，形成三聚體。Numb的主要功能是抑制MDM2的將P53 ubiquitinated，並維持p53調控的穩定。然而，Numb也可以調控腫瘤的發展。在乳癌細胞中發現，失去Numb是常見的，並且使得Notch這一個致癌基因活化(3)。在本篇研究中發現，失去Numb會使得steady-state levels 的P53降低、增加對抗癌藥物的抗藥性、變成更嚴重更難治療的病灶、並且癒後變得很差。本篇的結論是:Numb是一個細胞命運的決定分子，能夠抑制致癌基因Notch的表現，並且能幫助抑癌基因P53的活化。在乳癌中發現，Numb的失去是常見的，並且導致致癌基因Notch的活化以及抑制抑癌基因P53的表現。

References:

1.      Koch U, et al. 2007. Notch and cancer: a double-edged sword. Mol. Life Sci. 64:2746-2762.

2.      Juven-Gershon, T , et al. 1998. The Mdm2 oncoprotein interacts with the cell fateregulator Numb. Mol. Cell. Bio. 18:3974-3982.

3.      Pece S, et al. 2004. Loss of negative regulation by Numb over Notch is relevant to human breast carcinogenesis. J. Cell Biol. 67:215-221.