IL-1R/MyD88 signaling與inflammasome在小鼠的肺發炎以及肺纖維化的必要性

論文:  Gasse, P., et al. 2007. IL-1R1/MyD88 signaling and the inflammasome are essential in pulmonary inflammation and fibrosis in mice. The Journal of Clinical Investigation. 117, 3786-3799

報告者:吳佩樺                          時間:15:00~16:00, Dec17, 2008

講評老師:王志堯老師                    地點:Room 601

摘要:

    特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)是一種原因不明且致死率高的肺間質性肺炎，通常特徵會有肺上皮細胞的損傷、肺水腫、免疫細胞的浸潤、纖維母細胞的增生以及肺纖維化，迄今該病徵仍缺乏有效的治療方法(1)。

在肺發炎中，會有大量的細胞激素(cytokine)被分泌，例如白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNFα)，其中IL-1β與它的專一接受體(IL-1R1)所引發的訊息傳導路徑，當中還包含了一個在許多與發炎相關訊息傳導都有參與的轉接蛋白，MyD88，這整個訊息傳導的下游會活化特定的生長因子與酵素表現，這些產物又與臨床在特發性肺纖維化中所觀察到被過量表達的蛋白質與激素表現情形十分相似，因此作者認為由IL-1R1/MyD88所調控的訊息傳導在特發性肺纖維化的致病機轉中應扮演重要的角色。

為了探討IL-1R1與MyD88在肺發炎以及肺纖維化中的角色，作者使用了IL-1R1或MyD88基因剔除的小鼠，以Bleomycin這個目前被認為用來引發特發性肺纖維化臨床病徵最好的藥物模式進行實驗。

    在檢測浸潤的免疫細胞數量、細胞激素(IL-1β, IL-6)與趨化激素(KC)的表現量後，發現沒有IL-1R1或是MyD88的小鼠會呈現出較輕微甚至無明顯症狀的肺發炎。作者為了確認這個參與病程調控的訊息傳導的來源，將正常小鼠與MyD88基因剔除小鼠的骨髓幹細胞做交叉移殖，發現只要接受移殖小鼠本身的MyD88是被剔除的，發炎的症狀就會減輕，也就是說，這個由MyD88所參與並影響肺發炎的訊息傳導主要是由肺部原本的細胞所引起，而非由那些從骨髓幹細胞分化而來的細胞所引起。另外，在檢測肺纖維化的標誌(MMP-2、MMP-9、TIMP-1)與觀察肺病理變化後，也看到了沒有IL-1R1或MyD88的小鼠會表現出較輕微的肺纖維化病徵。更甚之，僅是給予IL-1β，也就是這個訊息傳導的引發物，便得以誘發肺發炎與肺纖維化，而且在使用可以阻礙IL-1R1傳遞訊息的拮抗劑(IL-1Ra)處理後，可以達到保護的效果，進一步證明IL-1R1/MyD88訊息傳導的致病重要性。

最後作者以尋找IL-1β來源為起點，將這個致病機轉連結到近年來被發現並尚未被完全研究清楚的一個蛋白質複合物–inflammasome，它已經被知道可以由外在刺激引發活化，並提供一個平台給Caspase-9活化，使caspase-9可以處理原始型的IL-1β(proIL-1β)產生活化態的IL-1β(2)。因此作者使用了將inflammasome中具有重要功能性的組成分子，ASC基因剔除後的小鼠進行實驗，發現該小鼠的發炎情形有減緩的現象，表示inflammasome會影響這個由IL-1R1/MyD88訊息傳導所引發的肺發炎。

以上實驗結果提出了在Bleomycin引起的肺發炎與肺纖維化中，扮演主要致病角色的不是其他發炎相關的訊息傳導，而是IL-1R1/MyD88這個訊息傳導路徑，其中又包含了有inflammasome的參與。

    在使用IL-1Ra拮抗IL-1R1/MyD88訊息傳遞的實驗當中，作者亦暗示了經由對此訊息傳遞路徑的抑制以達到保護、治療的效果。

References:

¹           Gross, T.J. & Hunninghake, G.W., Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 345 (7), 517-525 (2001).

²           du Bois, R.M. & Wells, A.U., Cryptogenic fibrosing alveolitis/idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J Suppl 32, 43s-55s (2001).