Modulation of the antitumor immune response by complement

Maciej MM., et al. 2008. Nat immunol. 11, 1225-1235

主講者: Wen-Hsin Yao (姚文欣)                            時間: 13:00~14:00, Nov. 26, 2008

講評者: Dr. Neng-Yao Shih (施能耀博士)             地點: Room 601

摘要:

  近年來，在對抗腫瘤的免疫反應中，補體系體的參與引起了許多討論，特別是在於將補體調控蛋白(complement regulatory protein)拮抗所增加的腫瘤免疫療法功效(1)。但是當我們藉此增強了補體系統的同時，系統中的C3a及C5a等過敏毒素(anaphylatoxin)數目也會增加，進而增加了發炎反應的發生。由於過去有文獻指出發炎反應時，組織釋出的因子可能正向的影響腫瘤的生長，因此在這篇文章中，作者想了解活化補體系統時所產生大量的過敏毒素等可溶性蛋白是否反而會幫助腫瘤的生長。作者使用TC-1這株小鼠的惡性肺癌細胞做為整篇文章中實驗的模式細胞。將TC-1以皮下注射的方式送入野生株(wild type, wt)小鼠後，由免疫螢光染色的結果可以看到腫瘤內部血管旁有大量C3被切割後的產物；此外，在缺少C3(C3-defecient, C3^d)的小鼠中，腫瘤的生長受到了限制，這些結果顯示補體的活化的確參與腫瘤生長的調控。C3活化後會使得下游C5a這個重要的作用蛋白大量產生，而由文獻得知C5a可以活化許多細胞的反應，這些反應與腫瘤的生長相關(2)，因此作者便使用C5a接受體拮抗劑(C5a receptor antagonist, C5aRa)或C5aR缺陷小鼠(C5aR^d)來阻擋C5a對細胞的訊息傳遞，以觀察C5a對於TC-1腫瘤生長的影響，結果顯示缺乏C5a訊息亦使得腫瘤的生長受限。由於在對抗腫瘤的免疫反應中，CD8⁺ T細胞扮演了非常重要的角色，因此作者也觀察了T細胞的浸潤情形；在處理C5aRa後，腫瘤中浸潤的CD8⁺ T細胞有增加的情形，另外，也觀察到將α-CD8的中和抗體注入C5aR^d小鼠會促進腫瘤的生長。骨髓衍生抑制細胞(Myeloid- derived suppressor cells, MDSC)是一群帶有C5aR的未成熟細胞，由細胞核的型態可分成PMN-MDSC及 MO-MDSC，目前已知它們可以釋出ROS和RNS以抑制CD⁺8 T細胞的作用；由以上實驗的結果，作者推測MDSC可能是造成TC-1腫瘤中CD⁺8 T細胞數量減少的作用細胞，而比較了wt與帶有腫瘤的C5aR^d小鼠，也確實發現C5aR^d中的PMN-MDSC/ MO-MDSC比例較大。另外，在帶有腫瘤的wt小鼠中，其腫瘤內的MDSC釋放大量ROS和RNS可能是因為arginase-1的表現有些微上升，且在in vitro的實驗也可觀察到它們抑制了T細胞的增生。總結整篇文章的實驗可知，作者發現C5a可吸引MDSC移動到TC-1腫瘤，並調控它們產生ROS及RNS的能力，藉此抑制CD8⁺T細胞毒殺腫瘤細胞的功能；而這樣的發現提供了腫瘤免疫療法上新的視野及治療思考方向。

參考資料

1.      Macor P, Tedesco F. Complement as effector system in cancer immunotherapy Immunol Lett. 111(1):6-13 (2007)

2.      Monk PN, Scola AM, Madala P, Fairlie DP. Function, structure and therapeutic potential of complement C5a receptors. Br J Pharmacol. 152(4):429-48 (2007)